Neuron｜腸道神經(jīng)如何向大腦喊疼？倪金飛/段樹民/唐逸泉團(tuán)隊(duì)揭示小鼠內(nèi)感受和內(nèi)臟痛的腸-背根神經(jīng)節(jié)通路

當(dāng)我們吃了辛辣食物或腹部發(fā)炎時(shí)，常會(huì)感到腹痛、腹部不適，這種內(nèi)臟的疼痛感其實(shí)是器官與大腦之間的信號(hào)溝通在發(fā)揮作用。就像身體里有一套專屬通訊網(wǎng)絡(luò)，腸道作為重要的內(nèi)臟器官，其感受到的刺激需要通過(guò)特定神經(jīng)通路傳遞給大腦，才能讓我們感知到不適。而這篇研究就找到了這套網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵的信號(hào)橋梁—— 腸道神經(jīng)元與背根神經(jīng)節(jié)（DRG）之間的通訊通路，揭秘了內(nèi)臟疼痛背后的神經(jīng)機(jī)制。

來(lái)自 復(fù)旦大學(xué)唐逸泉/倪金飛教授和浙江大學(xué)段樹民教授研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《An enteric-DRG pathway for interoception and visceral pain in mice》，相關(guān)成果于2026年1月7日發(fā)表在《Neuron》期刊上。 本研究以小鼠為模型，借助多種精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控和檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腸道膽堿能神經(jīng)元與背根神經(jīng)節(jié)（DRG）形成功能性通訊通路，介導(dǎo)非厭惡性內(nèi)臟反射，不同 DRG 亞型功能存在差異，而結(jié)腸炎會(huì)重塑該通路功能，使其轉(zhuǎn)化為厭惡性疼痛信號(hào)且持續(xù)存在，揭示了內(nèi)臟感知與炎癥相關(guān)性疼痛的神經(jīng)機(jī)制，為相關(guān)疾病治療提供新方向。

背根神經(jīng)節(jié)在胃腸道及多器官?gòu)V泛分布

研究通過(guò)交叉遺傳學(xué)標(biāo)記技術(shù)，特異性標(biāo)記 DRG 來(lái)源的神經(jīng)末梢，發(fā)現(xiàn) DRG 感覺神經(jīng)元在小鼠胃腸道（從胃到遠(yuǎn)端結(jié)腸）及氣管、心臟、腎臟等多個(gè)內(nèi)臟器官中均有廣泛分布。胃腸道的肌層和黏膜下層是 DRG 神經(jīng)末梢的主要分布區(qū)域，其中結(jié)腸和胃的 DRG 神經(jīng)末梢密度顯著高于小腸。在結(jié)腸內(nèi)，DRG 神經(jīng)末梢形成多種形態(tài)特征明確的末端結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)節(jié)內(nèi)曲張末梢（IGVE）、肌內(nèi)陣列（IMA）等，這些結(jié)構(gòu)能響應(yīng)結(jié)腸的機(jī)械擴(kuò)張刺激。同時(shí)，通過(guò)與迷走神經(jīng)通路的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)末梢在胃中富集，而 DRG 神經(jīng)末梢在結(jié)腸黏膜下層的分布密度高于肌層，兩者在胃腸道的分布特點(diǎn)互補(bǔ)，共同構(gòu)成內(nèi)臟感知的神經(jīng)基礎(chǔ)。

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結(jié)腸支配 DRG 神經(jīng)元激活引發(fā)傷害性行為

借助光遺傳學(xué)激活技術(shù)，將光纖植入小鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸，選擇性激活結(jié)腸支配的 DRG 神經(jīng)元，觀察到小鼠出現(xiàn)典型的 “弓背” 行為和腹部肌肉肌電圖（EMG）信號(hào)增強(qiáng)，這些都是內(nèi)臟疼痛相關(guān)的行為和生理反應(yīng)。通過(guò)臺(tái)階回避實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，激活 DRG 神經(jīng)元會(huì)讓小鼠產(chǎn)生厭惡感，表現(xiàn)為在高架平臺(tái)上的停留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，以此躲避結(jié)腸部位的刺激。此外，研究還發(fā)現(xiàn)不同亞型的 DRG 神經(jīng)元（Trpv1?、Piezo2?、Cysltr2?）激活后引發(fā)的行為反應(yīng)存在差異：Trpv1? DRG 神經(jīng)元激活會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈厭惡感，Piezo2? DRG 神經(jīng)元激活會(huì)引發(fā)弓背和肢體伸展反應(yīng)但無(wú)明顯厭惡感，Cysltr2? DRG 神經(jīng)元激活的厭惡感較弱，表明 DRG 亞型在內(nèi)臟疼痛信號(hào)傳遞中具有功能特異性。

腸道神經(jīng)元通過(guò) DRG - 脊髓通路調(diào)控傷害性反射

研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸 DRG 神經(jīng)末梢與腸道神經(jīng)元形成緊密關(guān)聯(lián)的神經(jīng)節(jié)內(nèi)曲張末梢結(jié)構(gòu)，提示兩者存在功能連接。通過(guò)局部 AAV 病毒注射技術(shù)，在結(jié)腸腸道神經(jīng)元中特異性表達(dá)光敏感通道 ChR2，光遺傳學(xué)激活后，小鼠出現(xiàn)弓背和 EMG 信號(hào)增強(qiáng)等傷害性反射，但無(wú)明顯厭惡感，且這一反應(yīng)不受結(jié)腸蠕動(dòng)變化的影響。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膽堿能腸道神經(jīng)元（Chat?）是引發(fā)該反應(yīng)的關(guān)鍵亞型，其釋放的乙酰膽堿（ACh）是重要的信號(hào)分子，而Vip?能腸道神經(jīng)元激活無(wú)此效應(yīng)。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)抑制技術(shù)和 DRG 傷害性神經(jīng)元消融實(shí)驗(yàn)（樹脂毒素 RTX 處理），證明腸道神經(jīng)元引發(fā)的傷害性反射依賴 DRG - 脊髓通路的激活，且腸道內(nèi)初級(jí)傳入神經(jīng)元（IPANs）的特定亞型（Glp1r?、Cysltr2?）也參與該反射的調(diào)控。

結(jié)腸炎誘導(dǎo)腸道 - DRG 通路功能可塑性

采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，在結(jié)腸炎急性期和恢復(fù)期分別進(jìn)行臺(tái)階回避實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，生理狀態(tài)下腸道神經(jīng)元激活不會(huì)引發(fā)厭惡感，但結(jié)腸炎急性期，腸道神經(jīng)元激活會(huì)使小鼠產(chǎn)生顯著厭惡反應(yīng)，且這一效應(yīng)在炎癥恢復(fù)后依然持續(xù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎僅選擇性增強(qiáng)膽堿能腸道神經(jīng)元（Chat?）介導(dǎo)的厭惡反應(yīng)，而 Piezo2?腸道神經(jīng)元激活仍未引發(fā)厭惡感，表明炎癥通過(guò)重塑腸道 - DRG 通路的功能特性，將原本非厭惡性的信號(hào)轉(zhuǎn)化為厭惡性疼痛信號(hào)，且這種重塑具有亞型特異性和長(zhǎng)期性。

總結(jié)

該研究通過(guò)交叉遺傳學(xué)、光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)等多種技術(shù)手段，系統(tǒng)揭示了小鼠腸道神經(jīng)元與背根神經(jīng)節(jié)（DRG）之間存在功能性通訊通路，膽堿能腸道神經(jīng)元通過(guò)釋放乙酰膽堿，經(jīng) DRG - 脊髓通路介導(dǎo)非厭惡性傷害性反射；不同 DRG 亞型在腸道刺激感知中具有功能特異性，而結(jié)腸炎會(huì)誘導(dǎo)該通路發(fā)生功能可塑性變化，將非厭惡性信號(hào)轉(zhuǎn)化為厭惡性疼痛信號(hào)，且這種重塑在炎癥恢復(fù)后仍持續(xù)存在，該發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)內(nèi)臟感覺神經(jīng)機(jī)制的理解，為炎癥相關(guān)性內(nèi)臟疼痛的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了新的理論依據(jù)。

研究意義

理論意義：首次明確腸道神經(jīng)元與 DRG 之間的功能性通訊通路，揭示了內(nèi)臟感知的間接神經(jīng)通路（腸道神經(jīng)元 - DRG - 脊髓），補(bǔ)充了傳統(tǒng)認(rèn)為 DRG 直接感知內(nèi)臟信號(hào)的認(rèn)知，明確了不同神經(jīng)亞型的功能特異性及炎癥誘導(dǎo)的通路可塑性機(jī)制，豐富了內(nèi)臟感覺神經(jīng)生物學(xué)的理論體系。

應(yīng)用意義：針對(duì)炎癥相關(guān)性內(nèi)臟疼痛（如炎癥性腸病伴隨的慢性疼痛），發(fā)現(xiàn)腸道 - DRG 通路的功能重塑是關(guān)鍵機(jī)制，且膽堿能腸道神經(jīng)元和特定 DRG 亞型可作為潛在治療靶點(diǎn)，為開發(fā)精準(zhǔn)、長(zhǎng)效的內(nèi)臟疼痛治療藥物或神經(jīng)調(diào)控療法提供了新的靶點(diǎn)和思路，有望改善這類慢性疼痛的治療現(xiàn)狀。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.035

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