STTT | 研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤形成的關(guān)鍵信號分子，首次系統(tǒng)性揭示其核心作用機(jī)制

近日，研究團(tuán)隊在國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表了一項重磅研究：首次系統(tǒng)性地揭示了關(guān)鍵信號分子MAPK14（又稱p38α）在腹主動脈瘤（AAA）形成中的核心作用機(jī)制。該研究通過整合單細(xì)胞多組學(xué)、表觀遺傳學(xué)及深入的分子生物學(xué)驗證，發(fā)現(xiàn)MAPK14通過操控一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，驅(qū)動血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）退化，最終導(dǎo)致腹主動脈瘤的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對疾病機(jī)理的理解，更指明了靶向MAPK14可能是治療腹主動脈瘤的極具前景的新策略。

圖形摘要

研究背景：致命的腹主動脈瘤與“叛變”的平滑肌細(xì)胞

腹主動脈瘤是一種致命的血管疾病，其特征是腹主動脈壁像氣球一樣異常膨出、變薄，一旦破裂死亡率極高。目前，尚無有效的藥物治療方法。血管平滑肌細(xì)胞是維持主動脈壁結(jié)構(gòu)和功能的核心單元。在疾病過程中，原本具有收縮功能的健康平滑肌細(xì)胞會發(fā)生“退化”或“表型轉(zhuǎn)換”，轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺住⒋倮w維化、易凋亡的異常狀態(tài)，這是導(dǎo)致主動脈壁結(jié)構(gòu)破壞、動脈瘤形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，驅(qū)動這一“叛變”過程的上游信號和核心轉(zhuǎn)錄機(jī)制一直不甚明了。

研究突破：多組學(xué)技術(shù)聯(lián)手，繪制MAPK14的“犯罪地圖”

血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中MAPK14的缺乏阻礙了血管緊張素II（Ang II）誘導(dǎo)的主動脈重塑和VSMC退化

為了解開謎團(tuán)，研究團(tuán)隊構(gòu)建了血管平滑肌細(xì)胞特異性敲除MAPK14基因的小鼠模型，并利用血管緊張素II（Ang II）誘導(dǎo)其發(fā)生腹主動脈瘤。通過對比基因敲除小鼠與野生型小鼠，研究人員運用了前沿的單核RNA測序（snRNA-seq）和單核ATAC測序（snATAC-seq）技術(shù)，在單細(xì)胞分辨率下描繪了疾病過程中細(xì)胞群體和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化。

研究結(jié)果揭示了令人震驚的差異：

• 細(xì)胞層面的保護(hù)：與野生型小鼠相比，MAPK14敲除小鼠的主動脈中，健康的、具有收縮功能的平滑肌細(xì)胞比例顯著增加，而促纖維化、促炎性的退化平滑肌細(xì)胞亞群以及免疫炎癥細(xì)胞浸潤則大幅減少。

• 功能逆轉(zhuǎn)：在分子水平上，敲除MAPK14顯著減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，同時增強(qiáng)了與肌肉收縮、鈣離子信號傳導(dǎo)等相關(guān)的健康基因程序。

核心機(jī)制：MAPK14是轉(zhuǎn)錄調(diào)控的“總開關(guān)”

整合單核ATAC測序（snATAC-seq）、染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）和普通RNA測序（bulk RNA-seq）的結(jié)果，確定了由VSMC中MAPK14缺失引起的、依賴于MYOCD/SRF/CArG三聯(lián)體的收縮基因程序的反式激活

深入的分析揭示了MAPK14發(fā)揮作用的精確分子機(jī)制，它像一個“總開關(guān)”，通過雙向調(diào)控下游的轉(zhuǎn)錄因子來主宰平滑肌細(xì)胞的命運：

• 激活保護(hù)性通路：研究發(fā)現(xiàn)，MAPK14的缺失會增強(qiáng)MYOCD/SRF/CArG轉(zhuǎn)錄三聯(lián)體的活性。這是維持平滑肌細(xì)胞收縮功能的核心“主控開關(guān)”。其活性上調(diào)直接促進(jìn)了包括Myh11、Tagln等在內(nèi)的收縮基因的表達(dá)，使細(xì)胞保持健康狀態(tài)。

• 抑制破壞性通路：與此同時，MAPK14的缺失會顯著降低MRTFA和RUNX2這兩種促退化轉(zhuǎn)錄因子的活性。

研究首次揭示，MAPK14能與MRTFA蛋白發(fā)生物理相互作用，并通過維持去泛素化酶USP10的表達(dá)，來阻止MRTFA蛋白被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解。這意味著MAPK14是MRTFA的“穩(wěn)定器”，確保其能持續(xù)發(fā)揮促炎、促纖維化的破壞作用。RUNX2是已知的驅(qū)動血管鈣化和炎癥的關(guān)鍵因子，研究證實其活性也受到MAPK14的正向調(diào)控。

臨床轉(zhuǎn)化與未來展望

Bcl2是MYOCD/SRF/CArG三聯(lián)體的一個新靶標(biāo)，其表達(dá)因VSMC中MAPK14的缺失而上調(diào)

研究還鑒定出BCL2（一種重要的抗凋亡蛋白）是MYOCD/SRF/CArG通路的一個新靶標(biāo)。在MAPK14敲除的細(xì)胞中，BCL2的表達(dá)上調(diào)，這為平滑肌細(xì)胞在應(yīng)激環(huán)境下存活提供了另一層保護(hù)。在人類動脈瘤組織樣本中，BCL2和MYOCD的表達(dá)水平確實低于正常組織，進(jìn)一步驗證了該通路在人類疾病中的相關(guān)性。

本研究首次清晰地描繪了MAPK14驅(qū)動腹主動脈瘤形成的完整通路：MAPK14通過抑制保護(hù)性的MYOCD/SRF通路、同時穩(wěn)定破壞性的MRTFA蛋白并激活RUNX2，共同促使平滑肌細(xì)胞退化，最終導(dǎo)致動脈瘤。闡明了MAPK14作為一個核心樞紐，如何協(xié)調(diào)一系列復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后事件來驅(qū)動血管疾病。這為開發(fā)針對腹主動脈瘤的精準(zhǔn)療法提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02540-0

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