Nature！蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所李貴登團隊發(fā)現(xiàn)“免疫戰(zhàn)斗力”關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

如何讓抗癌T細胞保持持久“戰(zhàn)斗力”，是當前免疫治療領(lǐng)域的世界性難題。腫瘤微環(huán)境中的T細胞常因“耗竭”而功能喪失，同時伴隨細胞能量工廠“線粒體”的功能失調(diào)，導致療效有限。長期以來，科學家們主要從基因調(diào)控層面尋找解決方案，而對蛋白質(zhì)層面的“開關(guān)”調(diào)控機制知之甚少。

北京時間2026年1月14日，國際頂級學術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了由蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所李貴登研究員、美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授作為共同通訊作者的重要研究成果，題為《泛素連接酶KLHL6驅(qū)動對CD8+ T細胞功能障礙的抵抗》。該研究首次揭示了一個名為KLHL6的關(guān)鍵蛋白，能夠像“雙重剎車”一樣，同時阻止T細胞的耗竭進程并修復其能量代謝，為開發(fā)新一代免疫療法提供了全新靶點。

研究人員首先運用智能計算分析，在海量數(shù)據(jù)中鎖定了一批可能與T細胞功能衰退相關(guān)的候選基因。隨后，他們在活體腫瘤模型中進行了精確的基因篩選，最終發(fā)現(xiàn)KLHL6蛋白的缺失會同時加劇T細胞的耗竭程度和線粒體損傷。失去KLHL6的T細胞戰(zhàn)斗力大減，在腫瘤中難以存活和增殖，清除癌細胞的能力顯著下降。

那么，KLHL6是如何發(fā)揮保護作用的呢？研究團隊進一步揭示了兩條并行的工作機制。首先，KLHL6能夠給一個驅(qū)動細胞耗竭的核心“開關(guān)”——名為TOX的蛋白質(zhì)——貼上降解標簽，促使它被細胞清理掉，從而延緩T細胞向功能喪失的終末狀態(tài)演變。其次，KLHL6還能抑制另一個導致線粒體過度分裂的“破壞分子”PGAM5，保障細胞的能量供應穩(wěn)定。這兩個作用通路相對獨立，共同維系了T細胞的健康與活力。

在動物實驗中，研究人員將過量表達KLHL6的T細胞回輸?shù)交及┬∈篌w內(nèi)，取得了顯著效果。這些經(jīng)過“強化”的T細胞在腫瘤中數(shù)量更多、存活更久，產(chǎn)生抗腫瘤細胞因子的能力更強。更重要的是，它們能更長時間地保持“年輕有潛力”的狀態(tài)，而不是迅速耗竭。在模擬慢性病毒感染和針對人類腫瘤的模型中，KLHL6的增強表達同樣大幅提升了T細胞的持久戰(zhàn)斗力與治療效果。

這項研究不僅從全新角度揭示了T細胞功能障礙的核心調(diào)控機制，更發(fā)現(xiàn)了一個極具臨床應用潛力的多功能靶點。未來，科學家們有望通過基因工程技術(shù)或開發(fā)新型藥物來調(diào)控KLHL6，從而“雙管齊下”地解放T細胞的潛力，為突破實體瘤治療瓶頸、造福更多癌癥患者帶來充滿希望的新方向。