中藥單體2區if7+: 紅景天苷增強間充質干細胞通過Keap1/Nrf2/GPX4信號抑制鐵死亡改善卵巢早衰

【寫在前面】：本期推薦的是由深圳市前海蛇口保稅區醫院血液科、廣州醫科大學第二附屬醫院過渡醫學中心、廣州中醫藥大學等研究團隊合作近期發表于Redox Report(IF7.4）的一篇文章，揭示紅景天苷增強間充質干細胞通過Keap1/Nrf2/GPX4信號抑制鐵死亡改善卵巢早衰。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Mesenchymal stem cells enchanced by salidroside to inhibit ferroptosis and improve premature ovarian insufficiency via Keap1/Nrf2/GPX4 signaling

背景

再生醫學研究表明，間充質干細胞（MSCs）可能是治療卵巢早衰（POI）的有效方法。然而，骨髓間充質干細胞的療效仍然有限。

目的

本研究旨在解釋紅景天苷與MSCs聯合治療POI是否是一種治療策略，并探討紅景天苷增強MSCs通過Keap1/Nrf2/GPX4信號通路抑制鐵下垂的作用。

方法

分析紅景天苷和間充質干細胞對卵巢顆粒細胞（GCs）的影響。治療后測定大鼠激素水平和生育能力。檢測脂質過氧化水平、鐵沉積和線粒體形態。檢測Keap1/Nrf2/GPX4信號通路的基因和蛋白。

結果

紅景天苷和骨髓間充質干細胞通過降低細胞內亞鐵和過氧化作用抑制GCs細胞死亡。紅景天苷促進骨髓間充質干細胞增殖，支持卵巢細胞存活。紅景天苷聯合骨髓間充質干細胞治療可恢復卵巢功能，優于單用骨髓間充質干細胞治療。紅景天苷增強骨髓間充質干細胞抑制鐵死亡。結果表明，Keap1/Nrf2/GPX4信號通路激活，抗鐵死亡分子增多。

結論

紅景天苷增強骨髓間充質干細胞作為鐵死亡抑制劑，為POI的治療提供新的策略。MSCs可能通過Keap1/Nrf2/GPX4信號通路維持氧化還原穩態。

【前言】

卵巢早衰（POI）是一種年輕女性通常在40歲之前出現的卵巢功能低下綜合征，其特征是不孕、月經異常（閉經、月經稀少或頻繁）、促性腺激素升高和雌激素水平降低。POI影響到一般人群中約1～3%的女性。然而，POI的病因和發病機制尚不清楚。化療和放療被認為是POI的重要原因，尤其是年輕癌癥患者POI的增加，導致卵巢損傷。最近，一些研究推測POI與上瞼下垂有關。鐵下垂是一種依賴于鐵積累和脂質過氧化的細胞死亡形式。許多研究表明，氧化應激誘導活性氧（ROS）和其他氧化應激產物積累，代謝和信號通路紊亂，并損害原始卵泡，導致卵泡生長減少。據報道，氟或順鉑誘導卵巢顆粒細胞死亡，具有典型的鐵下垂特征，如線粒體形態異常和功能障礙，導致卵泡發育受損。POI患者出現線粒體突變和ROS水平升高。鐵過載引起的鐵死亡可抑制卵母細胞成熟和卵泡發育。此外，有學者發現轉錄因子BNC1的缺失通過誘導卵母細胞鐵死亡促進POI。因此，推測POI的發生可能與鐵死亡有關。

紅景天苷是玫瑰紅景天的主要活性成分，具有抗衰老、抗氧化、清除自由基和免疫調節等多種藥理作用。有研究證明紅景天苷可以促進MSCs的存活和遷移潛能。據報道，紅景天苷降低高血糖誘導的細胞內ROS生成，增強MSCs抗氧化能力，改善其旁分泌功能。已發現紅景天苷具有廣泛的藥理作用，因為它能夠清除化學反應中的超氧陰離子和羥基自由基。然而，紅景天苷能否促進骨髓間充質干細胞在POI中的存活和功能尚不清楚。在這項工作中，我們研究了紅景天苷對骨髓間充質干細胞治療環磷酰胺誘導的POI大鼠療效的影響。結果表明，紅景天苷能顯著降低骨髓間充質干細胞的脂質過氧化和凋亡率。我們已經證明紅景天苷可以增強MSCs對POI的治療作用。此外，紅景天苷通過Keap1/Nrf2信號通路增強MSCs抑制大鼠鐵死亡。總之，我們的結果提供了一個新的和潛在的基于MSC的POI治療策略的見解。

【結果部分】

1.MSCs的鑒定及人參皂苷對MSCs的影響。

2.紅景天苷對骨髓間充質干細胞的影響。

3.紅景天苷和MSCs條件培養液對4-HC誘導的顆粒細胞的影響。

4.卵巢顆粒細胞的鑒定、線粒體膜電位及脂質過氧化水平。

5.紅景天苷和MSCs對POI大鼠卵巢功能的影響。

6.紅景天苷和MSCs對POI大鼠生育功能的影響。

7.POI大鼠脂質過氧化及Keap1/Nrf2信號通路相關基因的表達。

8.各組卵巢鐵沉積及線粒體形態。

【結論與討論】

通過維持氧化平衡來抑制鐵死亡可能是改善POI卵巢功能的有效途徑。其他研究已經報道MSCs可以抵抗氧化應激和抑制鐵死亡。我們的研究發現，經MSCs處理后，POI大鼠的上述鐵下垂特征得到明顯改善。進一步探討MSCs對Keap1/Nrf2信號通路的影響。Keap1/Nrf2信號通路是一條重要的內源性抗氧化通路，是鐵死亡的關鍵調控因子，調控鐵轉運、抗氧化酶和氨基酸代謝相關基因。GPX4是鐵下垂的關鍵調節因子，也是Nrf2的轉錄靶點，它將有毒脂質過氧化氫轉化為無毒脂質以抵抗鐵死亡。另一個促進鐵死亡的重要基因ACSL4與細胞膜或膜結合細胞器的脂質代謝密切相關。膜脂中的多不飽和脂肪酸在ACSL4的作用下可與輔酶A（CoA）形成毒性脂質過氧化氫。

結果表明，紅景天苷或MSCs可上調Nrf2表達，下調Keap1表達，上調下游基因表達，提示Nrf2信號通路激活。雖然模型組Nrf2表達略有升高，但我們認為這可能是CTX或4-HC的反應。骨髓間充質干細胞治療后，GPX4表達升高，ACSL4表達降低，紅景天苷單藥治療效果不明顯。因此，我們推測紅景天苷增強的MSCs激活Keap1/Nrf2信號通路，促進Nrf2進入細胞核，上調GPX4表達，抑制鐵死亡。紅景天苷增強MSCs可能是治療POI的有效方法。

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