雙特異性與多特異性T細胞結合器：推進免疫治療的未來

引言

近幾十年來，治療性抗體領域發生了巨大變化，從傳統的單克隆抗體發展到能夠引發精確免疫反應的高度工程化構建體。單克隆抗體最初以其抗原特異性靶向而聞名，為免疫治療提供了基礎，與小分子藥物相比具有更好的特異性。然而，它們對單靶結合的依賴性和在復雜疾病（如癌癥）中的有限功效，需要開發更先進的抗體形式。涉及兩種不同抗原或表位的雙特異性抗體（bsAb）和靶向三種或更多種的多特異性抗體（msAb）已成為未滿足臨床需求的通用解決方案。

在這些創新中，T細胞接合器（TCE）抗體代表了重大進步。TCE被設計為bsAb和msAb，將T細胞與病理靶點，如腫瘤相關抗原（TAA）或自身反應性抗原，聯系起來，從而重定向T細胞活性以對抗腫瘤和自身免疫性疾病。通過結合T細胞上的CD3受體和疾病相關抗原，TCE實現了有效和特異性的細胞消除，超過了傳統單克隆抗體的間接機制，例如抗體依賴性細胞毒性。這種方法在腫瘤學中顯示出特別的前景，并且在自身免疫疾病中，它們也能夠實現靶向免疫調節。

一、T細胞接合器的作用機制

TCE功能的核心是它們橋接T細胞和靶細胞的能力，從而重定向針對靶細胞的細胞毒活性。主要機制涉及T細胞受體（TCR）復合物的CD3ε亞基和TAA（例如白血病細胞上的CD19或骨髓瘤細胞上的GPRC5D）的同時結合。這種物理束縛形成免疫突觸，模仿自然T細胞活化，同時繞過通過主要組織相容性復合物（MHC）分子進行抗原呈遞的需要。突觸形成后，T細胞釋放穿孔素和顆粒酶，誘導靶細胞壞死，同時分泌細胞因子（如IFN-γ， TNF-α），從而放大免疫反應。對于多特異性TCE，額外的結合域可以調節這一過程。共刺激靶標，例如CD28和4-1BB，增強T細胞增殖和活化，而與檢查點抑制劑（例如抗PD-1/PD-L1）的結合可以抵消T細胞耗竭，進一步優化治療效果。

這種機制的效率取決于幾個因素的相互作用：CD3結合臂的親和力，過度親和力可能引發脫靶效應和細胞因子釋放綜合征（CRS），而親和力不足會限制功效；抗原結合臂的表位特異性，以及免疫突觸的空間方向。

二、T細胞接合器開發中的挑戰

TCE的臨床成功突顯了它們的變革潛力，但它們的發展充滿了挑戰，必須解決這些挑戰才能充分實現其治療前景。這些障礙包括靶向腫瘤外的毒性，CRS，以及TAA損失和T細胞功能障礙，每一個都需要創新的解決方案來確保療效，可擴展性和患者耐受性。

靶向非腫瘤毒性

TCE的主要安全性問題是靶向腫瘤外毒性，其中TCE與健康細胞上的抗原結合，導致意外的組織損傷。例如，在正常組織上以低水平表達的抗原如CD19或B細胞成熟抗原（BCMA），可以觸發T細胞介導的針對這些細胞的細胞毒性，導致劑量限制性毒性（DLT）。在B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）中，blinatumomab（CD3×CD19）誘導短暫性B細胞發育不全，增加感染風險，而多發性骨髓瘤（MM）的BCMA靶向TCE引起低丙種球蛋白血癥，損害免疫功能。這個問題在實體瘤中特別明顯，其中抗原通常存在于重要器官或正常組織上。

為了減輕這些風險，正在研究幾種策略，包括關鍵選擇在腫瘤中高表達而在正常組織中低表達或不表達的TAA以增強特異性。以CLDN18.2和新興靶點CDH17為例，兩者在腫瘤中高表達，而在正常組織中僅表達于緊密連接處，因此展示了其特異性表達模式。CLDN18.2/CD3 bsAbs，如IBI389和QLS31905，已在臨床試驗中顯示出優異的療效和安全性。其他方法包括調整CD3結合親和力以減少過度的T細胞活化、使用蛋白酶可切割連接子進行條件性激活以在腫瘤微環境中激活TCEs、需要兩種TAA共表達的雙抗原靶向，以及允許免疫適應的逐步給藥。

細胞因子釋放綜合征與免疫效應細胞相關神經毒性綜合征

TCE療法盡管前景廣闊，但由于T細胞過度刺激導致嚴重不良事件（如細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）而面臨重大安全挑戰。CRS由促炎細胞因子（如IL-6和TNF-α）的過度釋放驅動，通常表現為高熱、低血壓和呼吸窘迫，并且一直是針對血液惡性腫瘤的CD3靶向TCE試驗中的劑量限制性毒性。管理通常涉及使用托珠單抗（一種IL-6受體拮抗劑）或皮質類固醇來預防危及生命的后果。

ICANS與中樞神經系統免疫激活有關，表現為從意識模糊、震顫到嚴重癲癇發作和腦病等癥狀，對患者安全和生活質量構成進一步風險。此外，Amgen開發的DLL3/CD3雙特異性抗體tarlatamab已獲批用于小細胞肺癌，但其附帶黑框警告，提示可能引起嚴重或危及生命的CRS和ICANS。這表明TCE療法在CRS和ICANS方面仍有改進空間。

為了解決這些問題，正在探索創新策略，包括微調CD3結合親和力以緩和T細胞活化、選擇高度腫瘤特異性的TAA以減少脫靶效應，以及實施逐步給藥以允許免疫適應。

腫瘤相關抗原丟失

TAA丟失是TCE持續療效的重大障礙，損害了其維持治療反應的能力。當癌細胞作為對TCE介導的T細胞細胞毒性的反應而下調或失去靶抗原（如CD19、BCMA或GPRC5D）的表達時，就會發生這種情況，導致抗原逃逸和疾病復發。

臨床證據強調了這一挑戰。例如，在接受blinatumomab治療的B-ALL患者中，CD19陰性復發在不同研究中被觀察到，發生率在5%到15%之間，在特定的CAR-T治療背景下，比率高達20%，盡管單獨使用blinatumomab時較少見。同樣，在接受teclistamab治療的多發性骨髓瘤患者中，BCMA丟失已被確定為關鍵的耐藥機制，新出現的數據將復發與BCMA表達減少或缺失聯系起來。為了應對TAA丟失，正在探索同時靶向多個TAA的多特異性TCEs等策略，以最大限度地減少抗原逃逸的可能性并增強治療持久性。

T細胞功能障礙與耗竭

T細胞功能障礙和耗竭對TCE的開發構成重大挑戰。在腫瘤微環境中，T細胞由于持續的抗原暴露而常常變得耗竭，導致抑制性受體（如PD-1、TIM-3和LAG-3）上調。這種耗竭會降低T細胞的活化、功能和對基于抗體的治療的反應性。

T細胞異質性進一步使抗體靶向復雜化。腫瘤浸潤T細胞具有多樣性，只有一小部分是腫瘤特異性的。確保雙特異性或三特異性抗體靶向并活化腫瘤特異性T細胞亞群具有挑戰性。此外，腫瘤微環境會破壞T細胞代謝。腫瘤細胞消耗營養物質，剝奪了T細胞必需的資源。腫瘤微環境中的抑制性代謝物進一步抑制T細胞活性。

為了克服這些挑戰，采用了多模式策略。設計有共刺激信號的三特異性抗體可選擇性增強腫瘤特異性T細胞的增殖和效應功能，同時最小化脫靶效應。伴隨的檢查點阻斷可抵消由持續抗原暴露和腫瘤微環境抑制誘導的T細胞耗竭，恢復強大的T細胞活性。此外，γδ T細胞銜接器可繞過αβ T細胞異質性和腫瘤微環境免疫抑制。

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三、T細胞銜接器的設計與工程

TCE 的治療潛力源于其先進的設計和工程。與依賴單一靶點結合和間接效應功能的傳統 mAbs 不同， TCEs 結合多個靶點—— T 細胞上的 CD3 和腫瘤細胞上的 TAA ——以精確地重定向 T 細胞細胞毒性。其功效取決于多樣的結構格式、作用機制的優化以及抗體工程技術創新。

TCE的分子設計已顯著發展。早期的構建體，如blinatumomab和mosunetuzumab，采用1:1結合格式。為了改善腫瘤選擇性，后續的TCEs轉變為2:1格式。一個突出的例子是glofitamab，它采用2:1構型靶向CD20和CD3，并已獲批用于治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。

一些TCEs也被設計為2:2格式以進一步增強選擇性。例如，givastomig是一種四價雙特異性抗體，靶向腫瘤細胞上的CLDN18.2和免疫細胞上的4-1BB，利用IgG支架融合兩個scFvs。這種設計確保4-1BB的交聯和激活僅在同時結合CLDN18.2陽性腫瘤細胞和4-1BB陽性免疫細胞時發生，從而最小化外周組織中的非特異性4-1BB激活。總體而言，2:1和2:2 TCE格式仍然是利用親合力效應的首選設計，因為它們增強了腫瘤選擇性而不增加非特異性T細胞交聯的風險。

三特異性TCEs代表了TCE技術的高級演變，旨在通過靶向三個不同的分子實體來克服雙特異性構建體的局限性。這些分子分為兩個功能類別：增強腫瘤特異性和放大T細胞活化。第一類通過靶向兩種TAA或單一TAA的雙表位以及CD3來提高腫瘤選擇性和敏感性。例如，一種靶向CD3、Ly6E和B7-H4的IgG樣三特異性TCE利用了它們在腫瘤中的頻繁共表達，而在正常組織中表達較弱至中等，從而優化了特異性。類似地，一種靶向CD3、P-鈣粘蛋白和間皮素的BiTE分子解決了靶向/脫腫瘤毒性風險，利用了它們在實體瘤中的共表達以及在正常組織中重疊減少的特點。這些設計提高了腫瘤識別精度，并最小化了對單一抗原表達的健康組織的脫靶效應。

相比之下，第二類專注于放大T細胞效應功能并對抗免疫抑制性腫瘤微環境，通過靶向CD3、單一TAA和共刺激分子。共刺激信號可增強T細胞增殖、細胞因子產生和存活。然而，其臨床試驗曾因缺乏療效和安全問題而暫停。另一個新興的免疫共刺激信號是CD2。值得注意的是，CD2在CD4+和CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞中優先表達，其比率顯著超過CD28和4-1BB，表明其作為腫瘤中更有效的免疫治療靶點的潛力。這些結果突顯了TAA選擇和三特異性設計在平衡療效和安全性方面的關鍵作用。

早期TCEs的血漿半衰期短，而旨在延長半衰期的TCE平臺正在不斷改進。BiTEs（如blinatumomab）結構緊湊且不含Fc，能夠實現有效的組織滲透和快速的T細胞活化。然而，其血清半衰期短，需要在臨床環境中持續靜脈輸注以維持活性暴露。延長半衰期的策略之一是將Fc結構域整合到TCE構建體中。例如，tarlatamab是一種半衰期延長的BiTE分子，可結合DLL3和CD3，并在關鍵研究中顯示出令人印象深刻的臨床療效，每兩周給藥一次。除了HLE-BiTE，其他延長半衰期的策略包括增強與白蛋白的結合，以及增強FcRn結合以通過改善pH依賴性回收來延長抗體半衰期。

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四、T細胞銜接器抗體的臨床應用

TCE已從實驗性構建體發展為臨床驗證的治療藥物，在多種疾病（包括血液惡性腫瘤和實體瘤）中顯示出顯著療效。除了癌癥，TCEs正在成為通過靶向免疫調節治療自身免疫性疾病的工具。

腫瘤學中的T細胞接合器

TCE抗體已成為腫瘤學中的關鍵治療策略，在血液系統惡性腫瘤和越來越多的實體瘤中取得了顯著成功。截至2025年5月，自2014年以來，已有12種TCE獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準，其中9種針對MM，濾泡性淋巴瘤和DLBCL等血液系統惡性腫瘤。這些藥物例證了TCE以臨床精確度重定向T細胞細胞毒性的能力。

在血液系統惡性腫瘤中，blinatumomab成為FDA于2014年批準用于R/R B-ALL的第一種TCE。通過將T細胞與表達CD19的白血病母細胞連接，它誘導腫瘤細胞快速裂解，在經過嚴重預處理的患者中產生40%–50%的完全緩解率。它的成功促進了TCE的進一步發展，導致針對CD19，CD20，BCMA和GPRC5D的批準。例如，elranatamab是2023年批準用于R/R MM的BCMA/CD3 TCE，其總體緩解率超過60%，對先前治療具有抗性的疾病具有持續反應。

實體瘤帶來了更大的挑戰，包括物理基質屏障，免疫抑制微環境和抗原異質性，但TCE正在發展。Tebentafusp是一種靶向HLA-a*02:01陽性葡萄膜黑色素瘤（UM）中gp100的TCR/CD3雙特異性融合蛋白，于2022年成為第一個被批準用于實體瘤的TCE，將1年生存率提高到73%，而檢查點抑制劑為59%。同樣，tarlatamab（一種DLL3/CD3 bsAb）在2024年獲得了SCLC的加速批準，在選擇有限的疾病中ORR為40%。這些進展證明了TCE的適應性，盡管滲透和免疫抑制仍然是關鍵障礙。

在這些成功的基礎上，TCE的臨床管線仍然強大，截至2025年5月，有數十個候選處于第1-3臨床階段。下一代TCE解決了半衰期短，脫靶效應，CRS和TAA損失等限制。例如，對于SCLC和神經內分泌腫瘤，MK-6070（DLL3/CD3/HSA）處于第二階段，結合了用于延長藥代動力學的Fc結構域。同樣，靶向GPRC5D和BCMA以對抗抗原丟失和腫瘤異質性的三特異性TCE SIM0500處于R/R MM的第一階段，反映了正在進行的改進TCE技術的努力。

自身免疫性疾病中的T細胞接合器

除腫瘤學外，TCE抗體因其在自身免疫性疾病中的潛力而備受關注，其中精確的免疫調節可以解決未滿足的需求。傳統療法，如皮質類固醇或靶向廣泛免疫途徑的生物制劑（如TNF-α），通常缺乏特異性，導致全身免疫抑制和副作用。TCE通過消耗致病性免疫細胞或重定向T細胞活性以恢復免疫穩態提供了有針對性的替代方案。

使用TCE的B細胞耗竭療法是治療自身抗體驅動的自身免疫性疾病的非常有前景的方法。通過靶向B細胞和漿細胞上的CD19，CD20，BAFF-R和BCMA等抗原，TCE有效地消耗了這些細胞，為自身抗體介導的自身免疫性疾病提供了強有力的治療。Blinatumomab已成功治療難治性類風濕性關節炎（RA）和gMG患者，通過T細胞毒性消耗CD19陽性B細胞來降低疾病活性和自身抗體水平。Teclistamab是一種CD3/BCMA TCE，在治療系統性硬化癥，特發性炎性肌炎和IgG4相關疾病方面顯示出有希望的臨床結果，證實靶向漿細胞的TCE是治療自身免疫性疾病的有價值的方法。

目前，全球正在研究許多TCE的自身免疫適應癥，主要針對CD3×CD19，CD3×CD20和CD3×BCMA組合。此外，正在開發三特異性TCE，例如靶向CD3×CD19×BCMA，CD3×CD19×CD20和CD3×CD28×CD19的TCE，以在更廣泛的條件下有效消耗致病性B細胞。

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五、未來方向與展望

隨著TCE鞏固其在免疫治療中的地位，它們的未來取決于擴大其治療范圍，增強靶向細胞消除，并將其整合到綜合治療策略中。靶標選擇，組合方法和遞送技術的進步具有解鎖新應用的潛力，特別是對于實體瘤和自身免疫性疾病等復雜疾病。

新型靶點與靶點組合

擴大抗原庫仍然是一個關鍵的前沿。雖然目前的TCE主要靶向CD19、CD20或BCMA，但新興的新抗原和TAA（如CDH17、LY6G6D、ENPP3）為提高腫瘤學的特異性提供了機會。比如JNJ-79635322，涉及多種TAA或共刺激分子（例如4-1BB，CD28，CD2）的多特異性TCE可以克服抗性并增強T細胞持久性。JNJ-79635322是一種正在臨床試驗中研究的三特異性TCE。具體而言，其分子設計能夠通過結合兩種骨髓瘤抗原的“雙重鎖定”效應增強骨髓瘤細胞靶向，從而能夠更全面地靶向骨髓瘤細胞，包括BCMA-/GPRC5D+，BCMA+/GPRC5D-和雙BCMA+/GPRC5D+亞群，從而防止抗原逃逸。在2025年ASCO會議上，JNJ-79635322的1期臨床數據顯示，在100 mg Q4W的推薦2期劑量下，在三重暴露的復發/難治性多發性骨髓瘤患者（未接受過BCMA/GPRC5D靶向治療）中，客觀緩解率達到100%，12個月無進展生存率為95%。

EVOLVE104代表了另一種創新的TCE設計，這是一種針對實體瘤首創的三特異性分子，它獨特地靶向ULBP2/5/6，同時通過EVOLVE平臺結合CD2和CD3。利用同一平臺開發的EVOLVE-105的體外研究表明，其腫瘤殺傷效力與glofitamab的活性相當，同時誘導更低的細胞因子釋放。CD2的共刺激作用需要進一步的臨床數據來確認其療效和安全性。

將免疫檢查點調節整合到TCE設計中已成為一種變革性策略。HY05350（一種PD-L1/MSLN/CD3三特異性TCE）同時通過CD3募集T細胞，通過MSLN/PD-L1靶向腫瘤細胞，并解除PD-L1介導的免疫抑制，從而觸發更強的T細胞活化。

除了TAA靶向，通過替代性T細胞受體優化T細胞銜接特異性可以提高安全性。SAR444200是首個基于NANOBODY?的TCE臨床候選藥物，可結合TCRαβ和GPC3以共同銜接T細胞和GPC3陽性腫瘤細胞，誘導T細胞依賴性細胞毒性，同時減少細胞因子釋放綜合征并擴大治療窗口。然而，其1期臨床研究中的客觀緩解率為0%，表明TCR結合可能未產生明確的臨床益處。此外，AZD9793（一種新型CD8引導的TCE）是一種不對稱的三特異性IgG1單克隆抗體，具有兩個結合人GPC3的Fab結構域、一個結合人TCR的VHH結構域和一個靶向CD8的VHH結構域。與廣泛激活CD3? T細胞的傳統TCEs不同，AZD9793優先通過CD8/TCR結合銜接CD8? T細胞，驅動強大的腫瘤殺傷，同時最小化CD4? T細胞活化和細胞因子分泌。

在自身免疫性疾病中，未來的一個關鍵方向是識別B細胞以外的致病性細胞上的特異性抗原，并開發靶向TCEs進行治療。另外，在系統性紅斑狼瘡（SLE）中靶向雙重致病細胞類型（例如B細胞和漿細胞）或摻入CD28等共刺激信號可以實現更全面的免疫調節。例如，用于自身免疫性疾病治療的靶向CD19/CD28/CD3的三特異性TCE CC312結合了CD28共刺激信號，以防止T細胞耗竭并增強T細胞參與功效。在一項針對5名SLE患者的1期臨床試驗中，CC312給藥導致SLEDAI-2K評分顯著降低，外周血CD19+B細胞顯著消耗。進一步的療效驗證需要額外的臨床數據。

目前，TCE技術已經從最初的“單靶點，廣泛激活”模型發展到以“多靶點協同，精確調控和跨領域應用”為特征的新階段：在腫瘤學領域，通過抗原組合，T細胞亞群優先激活和免疫檢查點整合等設計，包括抗原逃逸，CRS毒性和T細胞耗竭在內的核心挑戰正在逐步得到解決。然而，重要的是要注意，將TCE技術轉化為臨床實踐仍然需要克服三個關鍵障礙：“目標驗證的準確性”，“臨床劑量窗口的控制”和“長期安全性評估”。

基于T細胞受體的T細胞接合器

基于TCR模擬抗體的TCE（TCRm TCE）代表了一種獨特的進化，利用TCR樣特異性靶向MHC分子呈遞的細胞內抗原。與結合表面抗原的傳統TCE不同，TCRm TCE與肽-MHC復合物結合，從而能夠獲得更廣泛的腫瘤特異性靶標。這種方法在UM等實體瘤中取得了成功，tebentafusp提高了生存率。

開發TCRm抗體面臨重大障礙，包括難以選擇高度腫瘤特異性pMHC復合物以最大程度地降低腫瘤外毒性，實現高親和力和肽選擇性以避免交叉反應，解決限制患者適用性的20000多個HLA等位基因的巨大多樣性，對抗MHC-I下調等腫瘤逃逸機制，克服難以調和抗體-TCR結構能量差異的技術平臺限制。

展望未來，用于新抗原pMHC結構預測和高通量篩選的AI驅動工具（例如RFdiffusion，AlphaFold）的進步將增強目標識別。新興的三特異性形式（例如WT1/CD3/4-1BB三特異性抗體，即使MHC表達低也能維持T細胞功能）有望擴大患者覆蓋范圍，提高治療精度，并對抗腫瘤逃逸。將這些技術與聯合療法相結合，例如將TCRm TCE或基于TCRm的三特異性抗體與檢查點抑制劑配對，可以顯著提高對實體瘤的療效，為改變癌癥治療結果的可擴展的現成免疫療法鋪平道路。

條件性激活的T細胞銜接器

條件性活性抗體被設計為利用腫瘤微環境特征（如金屬蛋白酶水平升高、低pH和高ATP濃度）來增強特異性并最小化脫靶效應。例如，抗體可以用金屬蛋白酶可切割的多肽進行掩蔽，在正常組織中阻斷表位結合，直到被腫瘤特異性蛋白酶激活。類似地，pH敏感設計在酸性腫瘤環境中表現出高親和力，但在中性條件下表現出低親和力或無親和力，從而將活性限制在腫瘤中。Chugai的ATP介導的開關抗體需要ATP結合才能進行抗原接合，利用腫瘤中的高ATP水平進行選擇性激活。

像Janux Therapeutics、Takeda、Vir、Harpoon Therapeutics、Revitope Oncology和Zymeworks這樣的公司正在引領這一領域。此外，像KGX105這樣的候選藥物（一種EGFR×CD3雙特異性抗體的前藥）結合了雙重掩蔽和與白蛋白結合的結構域，以延長體內半衰期。

條件性活性TCEs面臨重大的臨床瓶頸，大多數候選藥物尚未經過臨床驗證。核心問題是腫瘤微環境激活不可控：腫瘤微環境異質性（例如金屬蛋白酶表達可變）導致一些患者活化不足，而腫瘤微環境特異性分子在非腫瘤組織中的低水平則引發過早的全身性活化（例如細胞因子釋放綜合征）。CytomX的掩蔽EGFR×CD3 TCE CX-904因療效不佳而終止，這突顯了平衡活化效率和特異性的挑戰。一個值得注意的例子是JANX007，這是一種利用Janux的TRACTr平臺開發的靶向PSMA和CD3的TCE，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在1a期研究中，JANX007在16名轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中顯示出強大的療效，實現了100%的PSA50下降、63%的PSA90下降和31%的PSA99下降；持久緩解（≥12周時PSA50和PSA90下降分別為75%和50%）；50%的客觀緩解率和63%的疾病控制率。其安全性特征可耐受。高劑量下和在更大患者群體中的療效需要進一步關注。

總體而言，條件性活性TCEs憑借其腫瘤微環境靶向激活特性，已成為腫瘤免疫治療領域的一個關鍵方向。然而，它們仍需克服兩個主要障礙：活化精度和臨床轉化。隨著開發平臺的不斷優化和成熟，以及更多臨床數據的積累，這些藥物有望成為治療難治性腫瘤的核心工具，為患者帶來益處。

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結語

TCE已成為一類變革性的治療藥物，在治療癌癥和自身免疫性疾病方面顯示出巨大的潛力。通過將T細胞與靶細胞精確橋接，這些抗體推動了免疫治療的重大進展，在淋巴瘤和R/R MM等血液系統惡性腫瘤中觀察到了明顯的臨床突破。在自身免疫性疾病中，盡管處于早期發展階段，但TCE已經產生了有希望的臨床前和臨床結果。

盡管如此，疾病領域仍然存在嚴峻挑戰。在實體瘤中，諸如CRS，脫靶抗原效應和有限的T細胞浸潤到腫瘤微環境中的障礙仍然是重要的障礙。在自身免疫環境中，深層組織清除，持續療效和長期安全性等問題需要進一步探索。為了解決這些局限性，正在進行的優先考慮創新策略的努力，包括新的靶標組合，優化分子設計以及開發組合療法，例如將TCE與檢查點抑制劑或細胞因子調節劑配對，有望推動這一領域的發展。隨著這些創新的推進，TCE抗體將成為現代免疫療法的基石。通過實現高度靶向的免疫調節，TCE有望提供個性化，有效的治療方法，以改善從癌癥到自身免疫性疾病等多種疾病的患者預后和生活質量。

參考文獻：

Bispecific and multispecific T-cell engagers: advancing the future of immunotherapy. Antibody Therapeutics, 2026, tbaf026

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