誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡！武漢大學(xué)中南醫(yī)院等單位合作發(fā)文：有前景的肝癌免疫治療策略

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院/華中科技大學(xué)/中國科學(xué)院研究團(tuán)隊合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Engineered Akkermansia muciniphila vesicles for targeted pyroptosis and trained immunity to enhance immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員通過將靶向 PD-L1 的小干擾 RNA（siRNA）和聲動力金屬有機(jī)框架（MOFs）封裝到細(xì)菌膜囊泡（BMVs）中，開發(fā)出了超聲響應(yīng)型納米顆粒。siRNA-MOF@BMV（SMB）在超聲作用下通過激活 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，釋放腫瘤抗原。同時，SMB 還能進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的訓(xùn)練免疫，促進(jìn) CXCL9+表型，增強(qiáng)抗原呈遞和趨化能力。這增加了細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞的浸潤，并減少了耗竭 T 細(xì)胞，重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）。此外，通過在原位肝癌小鼠模型、原發(fā)性肝癌模型、患者來源的異種移植（PDX）和類器官模型中的系統(tǒng)評估，SMB 在抑制腫瘤方面優(yōu)于臨床免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）。SMB 展示了一種集靶向誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡、先天免疫訓(xùn)練和 ICIs 遞送于一體的多功能免疫治療策略，是一種靶向肝細(xì)胞癌的強(qiáng)效免疫治療劑。

免疫療法革新HCC治療，耐藥性成持久戰(zhàn)難題

01

肝細(xì)胞癌（HCC）仍是全球重大的健康負(fù)擔(dān)，預(yù)計到 2025 年新發(fā)病例將超過 100 萬例。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)徹底改變了肝細(xì)胞癌的治療方式，并成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，這在 IMbrave150 和 HIMALAYA 等具有里程碑意義的臨床試驗中得到了證實(shí)。具體而言，度伐利尤單抗（抗 PD-L1）和特瑞普利單抗（抗 CTLA4）的聯(lián)合使用使晚期肝細(xì)胞癌患者的 4 年生存率達(dá)到了 25.2%。然而，由腫瘤免疫抑制微環(huán)境（TIME）介導(dǎo)的耐藥性限制了肝細(xì)胞癌的持久反應(yīng)，基于 ICIs 的治療方案的客觀緩解率仍低于 30%。

SMB納米顆粒專門殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤在體內(nèi)生長

02

在確認(rèn)了 SMB 納米制劑的靶向攝取能力后，研究人員進(jìn)一步評估了其基因沉默效率。為了評估 SMB 納米顆粒的治療特異性，在不同強(qiáng)度的超聲輻照下對其細(xì)胞毒性進(jìn)行了評估。SMB 納米顆粒在 Hepa 1-6 肝癌細(xì)胞中選擇性且顯著地誘導(dǎo)了細(xì)胞毒性，而在包括 RAW264.7 巨噬細(xì)胞和 4T1 乳腺癌細(xì)胞在內(nèi)的非靶細(xì)胞系中表現(xiàn)出極小的細(xì)胞毒性。在原位 H22 肝癌模型中，縱向超聲成像顯示，接受 SMB 納米顆粒聯(lián)合超聲輻照治療的小鼠腫瘤明顯消退，其治療效果優(yōu)于對照組、BMV 組、SB 組和 MB 組。對經(jīng) SMB 治療的小鼠腫瘤切片進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，存在廣泛的壞死區(qū)域，表現(xiàn)為核固縮和染色質(zhì)邊緣化。與其它治療組相比，這些腫瘤的 Ki67 增殖指數(shù)顯著降低，活性氧水平升高，PD-L1 表達(dá)顯著下調(diào)。此外，SMB 納米顆粒還顯著抑制了惡性腹水的形成，并且降低了淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

隨后，研究人員通過水動力注射攜帶 c-MYC 癌基因質(zhì)粒誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)展，并在第 2 周開始給予 SMB 納米顆粒治療。與未治療的對照組相比，接受 SMB 治療的小鼠腫瘤生長明顯減緩，這表明這些納米顆粒能有效阻止早期 HCC 的發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了 SMB 的抗腫瘤效力，還凸顯了其作為高危人群預(yù)防性干預(yù)措施的潛力。綜合來看，這些全面的結(jié)果證實(shí)了 SMB 納米顆粒是一種很有前景的多模式治療策略，通過其精心設(shè)計的多功能性，能有效抑制原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。

SMB納米顆粒特異性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡并抑制腫瘤在體內(nèi)生長

結(jié)論

03

總之，SMB納米顆粒通過NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，并引發(fā)訓(xùn)練免疫，在人源化HCC-PDX和PDO模型中啟動強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了SMB納米顆粒作為HCC創(chuàng)新免疫療法的潛力，為臨床轉(zhuǎn)化提供了有希望的策略。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00597-X

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