癌癥治療藥物偶聯物的過去、現在與未來

引言

藥物偶聯物作為一種有前景的腫瘤靶向細胞毒性藥物，與經典化療藥物相比，具有更高的治療指數。傳統化療藥物在全身給藥后，通常會在健康組織（如肝臟和腸道）中積累，而非優先定位于癌癥部位，這種腫瘤靶向效率低下往往阻礙了達到治療活性且安全的劑量方案。通過利用對腫瘤相關抗原具有特異性的配體來改善化療藥物的治療窗口，已成為一個極具潛力的方向。

一、ADC的機制與設計

典型的藥物偶聯物由三個關鍵部分組成：遞送載體、細胞毒性有效載荷（或稱“彈頭”）以及連接前兩者的連接子?？贵w-藥物偶聯物是目前最常見的藥物偶聯物類型。常用的細胞毒性有效載荷包括微管蛋白抑制劑（如auristatins和maytansinoids）、拓撲異構酶I抑制劑（如喜樹堿衍生物）以及DNA損傷劑（如calicheamicins）。連接子的選擇對優化系統穩定性和有效載荷釋放至關重要，而藥物-抗體比率也會影響偶聯物的療效和安全性。

ADC的作用機制通常基于前藥假設，即通過癌細胞的內化作用被激活。ADC的內化可由抗體部分與其靶標的相互作用觸發，也可通過抗原非依賴性機制發生。部分ADC被設計為在腫瘤微環境中釋放其細胞毒性有效載荷。非內化型ADC具有某些優勢，細胞滲透性藥物（如MMAE和deruxtecan）的細胞外釋放及其從癌細胞中擴散出來，可以啟動“旁觀者效應”，即抗原陽性和抗原陰性的腫瘤細胞均發生凋亡。盡管某些同時靶向腫瘤細胞和TME上抗原的ADC對表達靶標的腫瘤顯示出更高的療效，但細胞外抗原提供了獨特的靶向機會，因為它們通常比細胞靶標表達更豐富且更穩定。盡管靶點表達與腫瘤對藥物偶聯物的反應之間存在相關性已得到證實，但其對抗原陰性病灶的臨床療效表明，其他作用機制也可能有助于其抗癌功效，包括有效載荷在腫瘤位點外的釋放以及Fc介導的癌細胞殺傷。

二、已獲批ADC的發展歷程

已獲批ADC的演變歷程及其監管批準的歷史，反映了連接子-有效載荷技術的實質性進步，而非選擇了更好的腫瘤相關抗原。

首個ADC是gemtuzumab ozogamicin，于2000年獲批用于治療CD33陽性急性髓系白血病，它通過酸不穩定性連接子將calicheamicin有效載荷與抗體連接。brentuximab vedotin于2011年獲批，用于治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤，它使用蛋白酶可切割的二肽連接子來釋放微管蛋白抑制劑MMAE。利用曲妥珠單抗的成功，trastuzumab emtansine成為首個靶向實體瘤的ADC，于2013年獲批作為HER2陽性乳腺癌的二線治療。2017年，inotuzumab ozogamicin獲批用于CD22陽性復發或難治性急性淋巴細胞白血病，將calicheamicin有效載荷的應用擴展到了Mylotarg最初的適應癥之外。

ADC的批準在2019年加速增長，三種關鍵藥物進入市場：trastuzumab deruxtecan、polatuzumab vedotin和enfortumab vedotin。基于抗HER2曲妥珠單抗抗體的Enhertu，通過可切割的四肽連接子遞送拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan，DAR為8。Polivy基于靶向彌漫性大B細胞淋巴瘤中CD79b的polatuzumab，Padcev基于靶向尿路上皮癌中nectin-4的enfortumab，兩者均通過與Adcetris相同的纈氨酸-瓜氨酸蛋白酶可切割連接子遞送MMAE有效載荷。

Sacituzumab govitecan于2020年獲批用于治療三陰性乳腺癌，它靶向TROP2，并基于可水解的碳酸酯可切割連接子遞送拓撲異構酶I抑制劑SN-38。Loncastuximab tesirine于2021年獲批用于復發或難治性DLBCL，它靶向CD19并使用吡咯苯二氮卓有效載荷，是首個獲得FDA批準的CD19靶向ADC。同樣在2021年獲批的tisotumab vedotin是首個被授權用于治療復發性或轉移性宮頸癌的ADC，它靶向組織因子并通過蛋白酶可切割連接子遞送MMAE。Mirvetuximab soravtansine于2022年獲批用于治療鉑類耐藥、高級別漿液性卵巢癌，它靶向葉酸受體-α并通過可切割的二硫鍵連接子遞送微管蛋白抑制劑ravtansine。

在ADC領域中，安全性仍然是一個關鍵考量因素。常見的副作用可能包括中性粒細胞減少癥、周圍神經病變和肝毒性，其中眼毒性尤為顯著。平臺毒性特征的概念指的是不同ADC產品因攜帶相同的連接子-有效載荷組合而觀察到相似的不良事件。例如，Mylotarg的肝毒性和肝竇阻塞綜合征的不良反應也見于遞送相同calicheamicin有效載荷的Besponsa。基于不具有旁觀者效應的有效載荷的ADC產品（如Kadcyla和Blenrep）也觀察到全身毒性，這可能是由于完整ADC在健康組織中的攝取，而非系統性的有效載荷釋放。連接子化學、DAR優化、小靶向配體的使用以及有效載荷選擇方面的進展改善了這些藥物的治療指數，但對不良事件的仔細監測對于在最大化臨床獲益的同時降低風險仍然至關重要。

-04-
三、連接子-有效載荷模塊的選擇

ADC的連接子可以是可切割或不可切割的，其在將細胞毒性藥物釋放到靶細胞內或TME內方面起著關鍵作用。理想的連接子應在循環中保持穩定，直到藥物偶聯物在腫瘤部位積累，然后在此時被定量切割，釋放出毒性分子。多種連接子已被探索，包括氧化還原敏感型、pH敏感型、水解酶敏感型和蛋白酶敏感型連接子。

傳統ADC連接子存在局限性。例如，Adcetris是基于纈氨酸-瓜氨酸可切割連接子的最古老的獲批ADC之一。該連接子被描述為在癌細胞中內化后可由組織蛋白酶B切割，但實踐中，其他蛋白酶（如羧酸酯酶1C）已被確定為負責激活基于該連接子的藥物偶聯物。其中一些蛋白酶僅在小鼠中表達，從而混淆了臨床前模型中觀察到的毒性和療效的意義。對于新舊ADC在患者中的切割機制，仍有許多需要了解。識別那些真正在癌癥部位選擇性被激活的連接子，是該領域的主要挑戰之一。

新的蛋白酶可切割連接子正在被探索。腫瘤中已鑒定出幾種特異性表達的蛋白酶。腫瘤基質富含能夠降解健康基質的蛋白酶，這些蛋白酶可被視為藥物偶聯物中智能連接子的觸發因素。例如，基于甘氨酸-脯氨酸的連接子在基于抗體和小分子的構建體中，介導了最高和最選擇性的MMAE在腫瘤部位的釋放。預計TME中的其他蛋白酶也將適用于誘導有效的連接子切割。

pH敏感型和點擊釋放型連接子也是研究的方向。Mylotarg是基于pH可切割連接子的獲批ADC的一個例子，但其在循環中的穩定性低于基于蛋白酶可切割連接子的其他ADC。能夠快速在癌癥部位積累的腫瘤靶向分子（如肽和小有機配體），為使用更不穩定的連接子（否則無法用于基于抗體的構建體）開辟了新的機會。點擊釋放概念由Tagworks公司開創，該公司投資于基于抗體片段的藥物偶聯物，該片段通過反式環辛烯連接子與藥物有效載荷連接。該結構可以通過快速的環加成反應與四嗪反應，同時釋放藥物有效載荷。雖然這種方法在小鼠中效果良好，但其臨床實施可能具有挑戰性。

-05-

四、從大到小的藥物偶聯物

盡管技術取得進展且近期臨床成功案例不斷，但ADC仍面臨某些局限性。ADC通常無法深入滲透到腫瘤腫塊中，并可能導致潛在的脫靶組織損傷。小分子配體和肽是IgG抗體的有吸引力的替代品。它們的較低分子量與較短的循環半衰期相關，一方面可能導致總體腫瘤攝取低于IgG抗體，但另一方面改善了向實體瘤的擴散并減少了脫靶毒性。小分子-藥物偶聯物和肽-藥物偶聯物的制造成本低于ADC。抗體片段處于小分子和IgG抗體之間，具有相對較短的循環半衰期、良好的腫瘤滲透能力和在疾病部位的較長停留時間。

藥物偶聯物主要基于大抗體形式開發，大抗體的延長循環半衰期有助于減少給藥頻率，從而改善患者依從性。然而，IgG抗體的巨大尺寸阻礙了其從血管系統的有效外滲和向實體瘤的滲透。IgG抗體在給藥后通常需要5至7天才能達到1:1至10:1的腫瘤-器官比率。在微觀層面，免疫球蛋白的分布通常局限于血管周圍區域，使得許多腫瘤細胞無法充分暴露于治療有效載荷。較小的抗體形式，如單鏈可變片段和納米抗體，已成為有前景的替代品。這些較小形式通?？扇菁{一個或兩個藥物分子，而IgG抗體最多可容納八個分子。IgG抗體可能更適合與較低效力的細胞毒性藥物偶聯，而抗體片段可能更適合遞送高效力的有效載荷。

環狀和雙環肽-藥物偶聯物是ADC的有吸引力的替代品，特別是由于其相對較小的尺寸。將非天然氨基酸納入并將線性肽環化成環狀和雙環結構，顯著增強了這些藥物的靶標結合親和力和特異性，同時也提高了其對體內蛋白水解的抵抗力。這些肽的緊湊結構允許其快速從血流中外滲并深入滲透到實體瘤中，解決了與傳統ADC相關的主要限制之一。然而，定量藥代動力學研究表明，雙環肽表現出高且持續的腎臟攝取，從而阻止了PDC與可能損害重要排泄結構的有效載荷的應用。靶向成纖維細胞活化蛋白和碳酸酐酶IX的單環肽顯示出更好的生物分布特征，腎臟攝取較低。

小分子-藥物偶聯物（SMDC）是另一重要方向。與較大的配體相比，小配體提供快速的組織滲透，并能在注射后1小時達到≥20:1的腫瘤-器官比率。像抗體片段一樣，靶向腫瘤的小分子可以有效地穿過血腦屏障并在腦癌病灶中積累。通常只有幾分鐘的短循環半衰期，可以通過在疾病部位的長停留時間來抵消，這可以通過使用具有亞納摩爾解離常數的超高親和力和選擇性配體來實現。例如，vintafolide是一種靶向葉酸受體的小分子，通過二硫鍵可切割連接子與去乙酰長春堿酰肼偶聯，在卵巢癌中進入了III期臨床試驗。盡管在該試驗中失敗，但其他報告強調了小配體在性能上超越PDC和ADC的潛力。與較大的生物分子相比，小有機配體可以促進更有效的腫瘤攝取和選擇性，前提是適當優化靶抗原、配體親和力以及連接子-有效載荷組合的選擇。

-06-

五、與其他藥物類別的聯合機會

增強藥物偶聯物臨床獲益的一個平行途徑是通過與具有正交毒性特征和不同作用機制的治療方式聯合。本節重點介紹與藥物偶聯物廣泛聯合的四種最常見的藥物類型：免疫治療藥物、放射療法、常規細胞毒性藥物和抗血管生成藥物。

與免疫檢查點抑制劑的聯合是常見策略。某些有效載荷的釋放會觸發一系列稱為免疫原性細胞死亡的事件。該過程涉及應激蛋白的上調、腫瘤抗原的釋放以及細胞毒性損傷后抗原呈遞細胞的激活，這反過來增強了免疫系統對癌細胞的可見性。免疫治療藥物可以放大免疫細胞的抗腫瘤活性，使其成為藥物偶聯物的合理聯合伙伴。EV-302/KEYNOTE-A39 III期試驗將已批準的基于MMAE的藥物偶聯物Padcev與PD-1阻斷劑pembrolizumab聯合，用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，代表了這種聯合方法的成功實施。ADC與抗PD-1抗體的聯合比常規鉑類化療更有效且更安全。類似的發現已在datopotamab deruxtecan與pembrolizumab聯合用于非小細胞肺癌患者中觀察到。預計藥物偶聯物將繼續成功地與免疫檢查點抑制劑聯合。

放射療法也已被用作與靶向細胞毒藥物的正交癌癥治療?；谖⒐艿鞍锥疚锏腁DC已被證明能增強臨床前腫瘤模型中的放療療效。體內研究表明，必須優化ADC和輻射的給藥順序和時間，以使靶向微管蛋白毒物能夠最大化放射敏感性。輻射還可能影響和增強藥物偶聯物靶標和應激蛋白在腫瘤細胞上的表達，同時改善血管通透性。在患有腦轉移的乳腺癌患者中，已報告trastuzumab deruxtecan或trastuzumab emtansine與放療聯合增加了輻射誘導的腦壞死的風險。Kadcyla可能是臨床上與放療聯合研究最廣泛的藥物偶聯物。

與化療和抗血管生成藥物的聯合也被探索。已批準的ADC通常與化療藥物聯合，但并不總是考慮這兩種方式之間可能的協同機制?；熆梢杂绊懰幬锱悸撐锇袠说谋磉_水平并改變癌細胞周期。通常認為良好的做法是將藥物有效載荷與干擾細胞周期不同階段的化療藥物聯合。大型藥物偶聯物由于與內皮細胞層相關的物理屏障和所謂的抗原結合屏障效應，表現出向實體病灶外滲緩慢?？寡苌伤幬锟梢源龠M結構和功能異常的腫瘤血管系統的正?；?，從而改善灌注、調節TME并降低間質液壓力。然而，VEGF也是一種血管通透性因子，其阻斷可能阻礙外滲。這一策略已在卵巢癌患者中得到有效實施。促炎蛋白的靶向遞送可能達到相同目的。

-07-

結語

藥物偶聯物通過實現對病變組織的選擇性遞送，改變了靶向治療的格局。ADC通過提供一種優先向腫瘤遞送細胞毒性藥物的方法，徹底改變了癌癥化療。盡管具有選擇性，但ADC的靶向特性往往不理想且特征不充分，其在腫瘤組織中積累的能力存在不確定性。

SMDC傾向于比其基于抗體的對應物更均勻、更快速地積累在抗原陽性腫瘤中。SMDC，特別是那些使用超高親和力配體的，已顯示出優異的腫瘤靶向性能。其短循環半衰期減少了全身暴露，預計可減輕脫靶毒性。靶向配體的高親和力也確保了在腫瘤部位的長時間停留，潛在地減少了對頻繁給藥的需求。SMDC的釋放動力學可以仔細調節，以實現快速或緩慢釋放。與ADC類似，SMDC提供了基于連接子設計和偶聯小分子藥代動力學優化其釋放特性的靈活性。

在開始治療前，使用明智選擇的伴隨診斷測試來證明ADC的靶向效率，將有助于避免讓患者暴露于潛在無效或有害的治療。腫瘤活檢將是評估疾病部位藥物水平的最直接方法；然而，此類樣本在臨床試驗中很少可用，使得這些研究難以進行且常常是推測性的。核醫學數據輔以質譜分析可以量化循環和腫瘤中偶聯到藥物的抗體以及釋放的細胞毒性有效載荷隨時間的變化。雖然這些方法不提供關于實體病灶內微觀分布的信息，但關于藥物偶聯物全身給藥后宏觀分布的數據可以指導給藥策略并優化治療窗口。

SMDC的開發因早期的臨床失敗而受阻，例如vintafolide，其中次優的連接子-有效載荷組合可能導致了觀察到的療效不足。SMDC的主要挑戰在于高質量小配體的可用性有限。配體發現技術的最新進展，結合改進的藥物定位和有效載荷釋放量化工具，為更廣泛的SMDC進入臨床應用鋪平了道路。隨著這些創新，預計SMDC將在不久的將來成為癌癥治療中一個強大且高度選擇性的平臺。

隨著新的腫瘤靶向分子、連接子-有效載荷模塊和聯合方式可用于開發未來的藥物偶聯物，繼續研究耐藥機制并評估交叉耐藥是否會損害基于相同或相似靶標或有效載荷測序藥物的能力，將變得非常重要。

參考資料：

Past, present and future of drug conjugates for cancer therapy. Nat Cancer. 2025 Sep;6(9):1494-1504.

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。