年度盤點丨周京敏：2025年射血分數保留的心力衰竭治療進展

射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）既往長期處于一種“認知赤字”的狀態——患病人數已占心衰總譜系半數以上，但其治療探索曾一直局限于射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）經驗的橫向平移而屢遭失敗。2025年可能成為這一局面的分水嶺。本年度的關鍵進展，并非單一藥物的適應證擴展，而是建立在對疾病本體的認知重構：HFpEF可能不再被簡單視為與多種共病相關的異質性疾病，而是被重新定義為一種由脂肪驅動的、通過內分泌-旁分泌信號通路傳播到心臟的紊亂[1]。這一認知轉型有助于幫助我們更好理解當前HFpEF治療領域取得的進展，也有望催生新的治療邏輯和治療方案。本文以2025年發布的重要研究為錨點，系統回顧這一年中關于HFpEF內涵以及治療的進展。

復旦大學附屬中山醫院

周京敏教授

壹

機制重構：脂肪因子假說橫空出世

長期以來，HFpEF的機制研究呈現“碎片化”特征，內皮功能障礙、系統性炎癥、心肌纖維化、容量潴留等，缺乏統攝性的理論框架。2025年，美國貝勒大學醫學中心Milton Packer教授在JACC發文提出了關于HFpEF的新假說——脂肪因子假說[1]，試圖提供HFpEF患病機制中一直缺失的“統一場論”。

該假說將脂肪因子分為三類：（1）第一類是心臟保護因子，其在脂肪過度蓄積的患者中分泌受抑制；（2）第二類為代償性因子，也有心臟保護作用，脂肪蓄積時依靠代償機制被上調分泌；（3）第三類堪稱“致病因子”，脂肪蓄積時其分泌增加，具有促炎、促肥大、促纖維化和抗利尿作用。脂肪因子假說認為，HFpEF的發生發展來源于三類脂肪因子的分泌失衡，保護性因子（如脂聯素）沉默、代償性因子（如FGF21）抵抗、致病性因子（如醛固酮）亢進——三者協同驅動全身炎癥、容量超負荷以及心肌細胞外基質重塑，最終導致HFpEF。Packer教授的假說將內臟脂肪推向了HFpEF病理策源地的高度，提出了腰高比可能較BMI更適合用于識別HFpEF風險，也使一系列針對代謝通路的干預策略從“對癥減重方法”升級為HFpEF的“病因修正治療”。

貳

代謝干預的硬終點突破：從癥狀改善到結局改寫

1. SUMMIT研究：雙受體激動劑確立核心治療地位

2025年發表于N Engl J Med的SUMMIT研究是本年度最具沖擊力的HFpEF研究。該研究在合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）的HFpEF人群中證實，GIP/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽將心血管死亡或心衰惡化復合終點風險降低38%（HR 0.62；95% CI，0.41-0.95；P=0.026）[2]。這一結果的臨床意義在于：此前GLP-1受體激動藥物的證據譜系集中于癥狀負荷（KCCQ評分）與運動耐量（6分鐘步行距離）的改善，而SUMMIT首次將其療效延伸到了“硬終點”。此外，其預設亞組分析進一步揭示，基線BMI越高、腰圍越大者，替爾泊肽帶來的運動能力增益與體重降幅越顯著（6分鐘步行距離組間差異達27.6米），但心血管獲益在不同肥胖程度間高度一致[3]。這一發現提示：代謝干預的靶器官可能不僅限于脂肪組織本身，還可能通過心外膜脂肪消減、炎癥負荷下降等旁路機制直接對心臟功能起到改善作用。

2. STEP-HFpEF研究：司美格魯肽的運動生理學證據

STEP-HFpEF研究的預設二次分析為GLP-1受體激動劑的獲益時程提供了精細刻畫。司美格魯肽治療組在用藥20周時即出現6分鐘步行距離的顯著改善（較安慰劑+14.6米），這一效應早于體重下降峰值的到來；至52周時組間差異擴大至17.1米。有趣的是，體重每下降1個BMI單位，6分鐘步行距離提升4.1米，顯示出劑量-效應關系的存在[4]。該研究還首次系統描述了肥胖相關HFpEF患者運動受限的“三重驅動模型”——脂肪過剩、容量淤血、炎癥活化——司美格魯肽對三者的同步干預構成了其功能獲益的多元機制。

叁

鹽皮質激素通路的精準復位：非奈利酮拼圖補齊

FINEARTS-HF試驗的預設衰弱亞組分析于2025年發表于JAMA Cardiology，進一步鞏固了非甾體MRA在HFpEF領域的地位。這項覆蓋5952例LVEF≥40%心衰患者的分析，其核心發現具有直接的臨床指導價值：非奈利酮對心血管死亡與心衰惡化復合終點的獲益在不同衰弱等級間完全一致（交互P值=0.77）[5]。更重要的是，衰弱最重亞組（占人群37.3%）的心衰事件基線風險是非衰弱組的3.86倍，而治療相對獲益幅度并未衰減（交互檢驗支持效應一致性）。這一證據的實踐意義很明確：衰弱不應成為啟用非奈利酮的障礙。長期以來，臨床醫師對在虛弱、高齡、腎功能邊緣化患者中啟用新藥存在“治療惰性”，FINEARTS-HF的分析直接拆除了這一心理屏障。該研究還顯示，非奈利酮組的嚴重高鉀血癥風險雖有所增加，但該風險并不隨衰弱加重而梯度上升，提示其安全性在衰弱人群中同樣可管可控。

肆

SGLT抑制劑的邊界擴展：超越血糖邏輯

SOTA-P-CARDIA研究是2025年AHA科學年會上公布的機制驗證性研究，首次在非糖尿病HFpEF人群中檢驗SGLT1/2雙重抑制劑索格列凈的療效。該研究雖樣本量有限（50例），但其設計邏輯很清晰：如果將SGLT抑制劑的獲益歸因于降糖，那么在血糖正常人群中該效應應消失或衰減。然而該研究結果顯示，12周治療期內，索格列凈組NT-proBNP、左室質量指數、舒張功能參數及6分鐘步行距離的改善趨勢與既往糖尿病亞組研究高度一致[6]。這一發現的關鍵貢獻在于，徹底將SGLT抑制劑從“降糖藥”的認知框架中解放，其在HFpEF中的作用機制更可能指向利尿、減重、改善心外膜脂肪代謝等多效性通路。此外，近期復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、陸浩教授團隊在European Heart Journal發表的研究同樣揭示了GLP-1受體激動劑其心臟保護效應不僅依賴于血糖控制和體重減輕，更存在獨立的直接保護作用[7]，與SOTA-P-CARDIA研究的發現有異曲同工之妙，均為HFpEF新型治療藥物機制探索開辟了新的方向。

伍

單一信號通路的警示：KNOCKOUT-HFpEF的陰性價值

與多靶點代謝干預的耀眼成功形成對照，KNOCKOUT-HFpEF研究于2025年初在JAMA Cardiology報告了明確的陰性結果。該隨機交叉試驗納入84例HFpEF患者，予以硝酸鉀（6 mmol tid）或氯化鉀對照干預6周。盡管硝酸鉀組血清一氧化氮代謝物水平提升達10倍以上，但峰值攝氧量、總做功量、運動性血管擴張儲備及生活質量評分均未出現任何改善信號[8]。這一陰性結果的科學價值不容低估，它實際上劃出了一條重要的機制邊界：HFpEF的運動受限并非單純由“一氧化氮底物不足”引起，下游的線粒體功能障礙、鈣循環異常、骨骼肌能量代謝重構等缺陷，無法僅通過補充上游底物而代償。這從反面強化了多靶點、系統性疾病修正策略的合理性——SGLT2抑制劑、非奈利酮、司美格魯肽、替爾泊肽的成功，恰恰因為它們作用于代謝通路、鹽皮質激素受體、脂肪因子網絡等病理級聯的多重樞紐節點，而非單一靶點。

陸

診療共識更新：HFpEF中國專家共識2025

《射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識 2025》于2025年底在《中國循環雜志》發布，該共識是繼2023年版之后的重要更新。共識充分考量了近幾年HFpEF治療領域的研究進展，更新了HFpEF藥物治療策略，在強調HFpEF病因與合并癥治療的同時，在SGLT2抑制劑基礎上，將非奈利酮納入了一線治療，并對肥胖等特定人群新增了治療藥物（GLP-1受體激動劑、GIP/GLP-1雙受體激動劑）的條件性推薦，完善了個體化治療體系[9]。

柒

臨床啟示

1. 治療邏輯的轉變

2025年的證據——不論脂肪因子假說還是各項臨床研究——整體指向一個結論：對于HFpEF，最優干預靶點可能不在胸腔，而是在腹腔。內臟脂肪已逐漸被認為是HFpEF病理網絡的中央樞紐，醫生的臨床思維可能需要從“這例HFpEF患者該用哪種藥物改善心臟功能”轉向“這例患者的脂肪因子譜是否可被代謝干預修復”。

2. 表型驅動的思維切換

脂肪因子假說與SUMMIT、STEP-HFpEF、FINEARTS-HF等研究共同繪制了一張表型——治療匹配圖譜：

腰高比＞0.5：無論BMI是否達標，應高度懷疑代謝表型，GLP-1受體激動劑或GIP/GLP-1雙受體激動劑應作為疾病修正藥物啟用，而非減重附屬品；

衰弱、CKD、非肥胖：非奈利酮獲益明確，且衰弱不構成治療排除標準；

血糖正常：不妨礙SGLT抑制劑的使用決策。

捌

未來展望

1. 三聯療法的循證拼圖

不久可能會迎來“SGLT2抑制劑+非奈利酮+GLP-1/GIP激動劑”聯合治療在代謝表型HFpEF中的臨床試驗。關鍵問題在于：三者獲益是加法還是乘法？是否存在時序依賴？

2. ATTR-CM的篩查下沉

隨著Acoramidis獲批、Eplontersen臨床試驗的開展以及基因編輯療法進入臨床轉化，ATTR-CM已從“無藥可治的罕見病”轉變為“必須篩出的可治病因”。2026年，PYP核素顯像有望從專科中心下沉至區域醫療中心，HFpEF的病因甄別將更加前置。

3. 人工智能從輔助到嵌入

深度學習模型將從“輸出概率”進化為“輸出機制”。在人工智能“嵌入式”支持下，未來可能出現可同時預測血流動力學表型、藥物反應概率、事件風險軌跡的整合決策支持系統。

玖

結語

2025年是HFpEF領域從認知框架到治療策略的整體性躍遷之年。脂肪因子假說有望提供病因學的統一理論；SUMMIT研究的成功，在STEP-HFpEF與FINEARTS-HF系列研究基礎上，進一步完善了代謝表型HFpEF的干預方案；2025中國HFpEF共識的更新，讓我們能夠緊跟最新進展，為患者帶來最優診療。近幾年來，HFpEF正在以驚人的速度從“最難以捉摸的心衰亞型”蛻變為“機制相對清晰、策略逐漸完善的精準治療樣板”。這一轉折的最終受益者，將是那些長期在“利尿-住院-再住院”循環中耗盡生活質量的真實患者。

參考文獻：

[1] Packer M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol. 2025;86(16):1269-1373.

[2] Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437.

[3] Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255.

[4] Borlaug BA, Kitzman DW, Patel S, et al. Semaglutide and Exercise Function in Obesity-Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. JACC Heart Fail. 2025;13(11):102660.

[5] Butt JH, Jhund PS, Henderson AD, et al. Finerenone According to Frailty in Heart Failure: A Prespecified Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(8):829-840.

[6] Badimon J, et al. Sotagliflozin in HFpEF Without Diabetes: SOTA-P-CARDIA Trial. Presented at: AHA Scientific Sessions 2025; November 8, 2025.

[7] Hu Y, Zhao Y, Dai N, et al. GLP-1R agonists and heart failure: novel beneficial effects suggested by Mendelian randomization. Eur Heart J. Published online January 29, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1066

[8] Zamani P, Shah SJ, Cohen JB, et al. Potassium Nitrate in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(3):284-289.

[9] 射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識制定工作組.射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識2025[J].中國循環雜志,2025,40(11):1041-1060.

作者簡介

周京敏

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崔曉通

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徐亞妹

復旦大學附屬中山醫院（點擊查看專家詳細簡歷）

來源：嚴道醫聲網