逆轉30歲認知！Nature：超級老人大腦新生不停！

你有沒有聽過這句話——“別熬夜了，腦細胞就那么多，死一個少一個?！彪S著年紀增長，發現自己開始忘事、反應變慢、名字到嘴邊卻叫不出來的時候，覺得這句話好像更在理了。

但現實中有一類“超級老人”卻非同尋常，他們思維敏捷、記性良好，完全不像垂暮之年……同樣是用了七八十年的腦子，憑啥他們的始終在線？以及，既然神經元也能新生，那為何多數人仍然難逃年齡帶來的認知變差？這些新長的神經元，究竟去哪了？

最近，《Nature》上的一個重磅研究給出了答案[1]。

成年人的大腦，還能“添丁”

神經元新生數量有限，且主要發生在海馬體中。以前爭論不休，大概率是因為工具不夠用——想在幾萬億個細胞里找到新生的神經元，無異于大海撈針。

圖注：大腦中的海馬體，是神經元的主要新生地。

在這個難題前，研究團隊用了一套漂亮的技術組合拳，同時采用兩種技術同步透視細胞的“當前狀態”與“未來動向”，在掃描了35萬多個海馬體細胞核后，科學家們完整拼湊出了神經元新生的全過程，并找出了這條生產線上的三個關鍵角色：

?神經干細胞：是源頭，分化潛力最大；

?神經母細胞：處于發育過渡階段，正在往神經元的方向長；

?未成熟神經元：發育接近成熟，即將融入神經環路“上崗工作”。

圖注：神經發生細胞的成長路線圖。（圖A按細胞類型上色，圖B按細胞年齡上色）

這三類細胞在海馬體中同時“同框”，意味著神經干細胞還在分裂，新細胞還在長。為了實錘這一猜想，科學家們還用RNA速度技術預估了細胞的年齡：其中干細胞最年輕，神經母細胞次之，未成熟神經元離成熟最近。說明它們就是神經新生過程中貨真價實的成長梯隊。

腦子看似正常，實際已經壞一陣了

既然成年后神經元還能新生，為什么扛不住記憶衰退，甚至可能發展為阿爾茲海默?。ˋD）？

想找答案，最好在病發之前看。研究團隊盯上了AD患者的“預備役”——臨床前中間病理人群（PCI），發現他們的認知功能雖然還正常，但大腦其實已經開始出現了病理變化。

而且，和健康老人比，他們的神經干細胞依然充足，甚至有所增加；但神經母細胞和未成熟神經元卻明顯減少。說明神經元新生的停滯并非缺少原料，而是后續的分化與成熟通道被暫停了。

圖注：不同人群的神經發生細胞數量變化。

再往下挖，就發現這個暫停早就發生了。比較兩組數據：一組是細胞正在表達的基因（DEGs），一組是細胞準備好要表達的基因（DARs）。拿做飯類比的話，DEGs是鍋里正在炒的菜，DARs是洗好切好的備菜和灶臺。而在PCI階段，“鍋里正在炒的菜”沒受影響，但“備好的菜和灶臺”卻被大量撤走了。

圖注：不同人群的DEGs與DARs對比：神經母細胞和未成熟神經元中的DARs出現下調。

表面上看，餐廳還在正常營業（人還是正常的），實際上，后廚的準備工作已經停了（與神經元新生相關的基因被關閉），等到現有的菜做完（現有神經元出問題），想再做新菜時（生成新神經元），才發現備菜灶臺都沒了。

這些病理變化，早到當事人都未察覺，早到臨床診斷還查不出來。等發展為AD時，那條生產線其實已經關閉很久了。

超級老人，腦力吊打同齡人

那有沒有人的神經元生產線一直開著？有的，就是那群“超級老人”——這群年過80的老人，其記憶表現依然與50多歲的群體不相上下。

秘密就藏在他們的海馬體中：

?數量優勢

他們的未成熟神經元數量約為健康老人、年輕人的2倍。同齡人大腦生產線已然放緩，他們還在高效運轉。

圖注：超級老人的未成熟細胞數量優勢

?質量優勢

它們有一套獨特的基因調控網絡（研究者稱之為“韌性特征”），超7000個與神經發生相關的DNA區域保持開放狀態，讓大腦可持續讀取基因指令，維持神經元的正常發育；同時特異性激活NFE2L2、EGR1（與抗氧化、神經保護相關）等關鍵轉錄因子，從而使新生神經元能更好地抵抗衰老。

圖注：不同人群對應不同的基因調控網絡。（顏色越紅越活躍，越藍越不活躍）

這也告訴我們，記憶衰退不是衰老的必然結局。超級老人的這份大腦超能力能不能復制給更多人？期待科學家們早日探索（搓手）！

新生背后，還有一群助攻隊友

不過，這份亮眼的神經再生能力，并非神經元孤軍奮戰的結果。負責給神經元送補給、清垃圾、傳信號的星形膠質細胞、少突膠質細胞都是助攻。這些細胞間的通訊質量，也是決定大腦健康老去還是走向癡呆的關鍵。

結果表明，在超級老人和健康老人腦中，CA1神經元和星形膠質細胞之間的信號交流非?；钴S，尤其是突觸粘附分子通路（維持突觸結構穩定）和谷氨酸能受體通路（介導興奮性信號傳遞）。但在PCI階段，此類細胞信號交流就開始逐漸減少；等到AD確診，則進一步減弱。

圖注：超級老人（SA）和健康老人（HA）中，神經元和隊友交流活躍（偏紅色）；而PCI和AD中，交流逐漸變少（偏藍色）。

看來，維護記憶不能只盯著神經元。其它相關細胞及信號通路，可能成為未來干預衰老和AD的新靶點。

小結

所以，回到開頭那個問題：為什么大多數人還是難逃記憶衰退？答案就是：普通人的神經新生會隨年齡增長逐漸放緩，甚至在認知衰退前兆階段停擺，而超級老人的卻始終高效運轉。

這也給治療年齡相關的認知衰退疾病提供了新思路：除了清除淀粉樣蛋白，或許可以嘗試重啟停擺的神經元生產線。

至于超級老人的“增強版系統”能不能復制給更多人？那是科學家下一步要解的題。但至少我們知道了：衰老躲不掉，認知衰退卻并非必然。

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參考文獻