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我們的皮膚作為人體與外界的“第一接觸面”，不僅要充當(dāng)物理屏障，更擁有一套精密的免疫監(jiān)視系統(tǒng)。位于表皮層的角質(zhì)形成細(xì)胞是這套系統(tǒng)的“哨兵”，在感知到病原入侵或環(huán)境刺激后，會(huì)主動(dòng)發(fā)起并協(xié)調(diào)后續(xù)的免疫防御。一個(gè)核心的科學(xué)問題是：發(fā)生在皮膚的局部感染或疫苗接種，究竟通過何種機(jī)制，將警報(bào)信號(hào)高效地傳遞給全身性的體液免疫系統(tǒng)（特別是負(fù)責(zé)產(chǎn)生高親和力抗體的生發(fā)中心），從而調(diào)動(dòng)起長(zhǎng)效的抗體應(yīng)答？近年來，科學(xué)家們開始關(guān)注一類被稱為“代謝相關(guān)分子模式”的信號(hào)分子，即某些在特定條件下累積的代謝中間產(chǎn)物，它們可能扮演著啟動(dòng)免疫反應(yīng)的“警報(bào)素”角色。

2026年3月4日，清華大學(xué)劉萬里教授聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授及中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院吳海競(jìng)教授、清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授在《Nature》期刊發(fā)表了題為《A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity》的研究論文，揭示了一種全新的皮膚-免疫系統(tǒng)通訊機(jī)制。研究者們通過精細(xì)的小鼠模型、細(xì)胞生物學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，鑒定出甲羥戊酸代謝通路中的中間產(chǎn)物——法尼基焦磷酸（FPP）是一種關(guān)鍵的內(nèi)源性“警報(bào)素”。

研究始于一個(gè)現(xiàn)象：當(dāng)小鼠皮膚被細(xì)菌感染后，感染部位的FPP等甲羥戊酸代謝物水平會(huì)顯著升高。為了探究這些代謝物是否影響抗體應(yīng)答，研究人員將FPP與模式抗原共同通過皮內(nèi)注射免疫小鼠。結(jié)果顯示，F(xiàn)PP能顯著增強(qiáng)抗原特異性的IgG抗體滴度、濃度和親和力，尤其是IgG1和Ig2b亞型，表明它有效促進(jìn)了生發(fā)中心反應(yīng)。進(jìn)一步的細(xì)胞分析證實(shí)，F(xiàn)PP增強(qiáng)了引流淋巴結(jié)中濾泡輔助性T細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞的分化，并形成了長(zhǎng)效的記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞，從而提升遠(yuǎn)期體液免疫記憶。

研究明確了FPP這種作用的“急性和局部性”特征。通過設(shè)計(jì)不同的時(shí)間與空間注射方案，發(fā)現(xiàn)FPP必須在抗原免疫的同一時(shí)間、同一皮內(nèi)位點(diǎn)注射才能發(fā)揮佐劑效應(yīng)，且在注射后1小時(shí)內(nèi)就會(huì)被快速降解。通過對(duì)注射部位皮膚組織的細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)FPP能迅速（1小時(shí)內(nèi)）且選擇性地誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生一系列抗體促進(jìn)因子，如IL-6和CCL20。利用細(xì)胞特異性基因敲除小鼠和體外細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)，研究者證實(shí)角質(zhì)形成細(xì)胞是這些因子的主要來源，并進(jìn)一步闡明FPP通過角質(zhì)形成細(xì)胞來源的IL-6促進(jìn)TFH細(xì)胞分化，通過CCL20招募并促進(jìn)表達(dá)CCR6的樹突狀細(xì)胞向淋巴結(jié)遷移，從而將皮膚局部的信號(hào)轉(zhuǎn)化為全身性的體液免疫增強(qiáng)。

為了探究角質(zhì)形成細(xì)胞如何感知FPP，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了離子通道。通過體外電生理學(xué)和分子對(duì)接模擬，他們發(fā)現(xiàn)FPP能特異性結(jié)合并激活角質(zhì)形成細(xì)胞上高表達(dá)的TRPV3離子通道，其焦磷酸頭部與通道胞內(nèi)域的Arg416和Lys581兩個(gè)關(guān)鍵堿性氨基酸殘基形成鹽鍵和氫鍵。這一結(jié)合觸發(fā)了鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而激活下游的鈣調(diào)磷酸酶-NFAT和PYK2-ERK信號(hào)通路，最終驅(qū)動(dòng)IL-6和CCL20等細(xì)胞因子的高效轉(zhuǎn)錄。在TRPV3全身敲除或角質(zhì)形成細(xì)胞特異性敲除的小鼠中，F(xiàn)PP增強(qiáng)抗體應(yīng)答的能力完全消失，證實(shí)了角質(zhì)形成細(xì)胞TRPV3在此過程中的核心作用。

研究還揭示了感染導(dǎo)致FPP累積的上游機(jī)制。單細(xì)胞RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，在感染的金黃色葡萄球菌小鼠皮膚中，角質(zhì)形成細(xì)胞，特別是TRPV3高表達(dá)的亞群，其甲羥戊酸代謝通路和未折疊蛋白反應(yīng)被強(qiáng)烈激活。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，病原感染觸發(fā)了角質(zhì)形成細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過未折疊蛋白反應(yīng)中的PERK-eIF2α通路，促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子SREBF的入核，進(jìn)而激活了甲羥戊酸通路的關(guān)鍵酶HMGCS1和HMGCR，導(dǎo)致FPP在細(xì)胞內(nèi)累積，形成一條完整的信號(hào)鏈條。

清華大學(xué)生命學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部蛋白質(zhì)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉萬里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院陸前進(jìn)教授、清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授為本文的共同通訊作者（co-corresponding author）。清華大學(xué)冀正林博士，高吉博士研究生，張少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二醫(yī)院吳海競(jìng)教授，浙江大學(xué)姚婧博士研究生，清華大學(xué)馬先強(qiáng)博士，湘雅二醫(yī)院忻悅博士研究生，清華大學(xué)朱永杰博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。

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