同一個(gè)靶點(diǎn)，兩種打法：小細(xì)胞肺癌DLL3治療為何走出兩條路

作者：雨過天晴

很多小細(xì)胞肺癌患者和家屬都有同一種感受：一線治療時(shí)，放療、化療、免疫治療幾乎“能上的都上了”；可一旦疾病進(jìn)展，后面的選擇就會(huì)突然變少。當(dāng)前復(fù)發(fā)/進(jìn)展后的小細(xì)胞肺癌二線治療，仍以拓?fù)涮婵怠⑻J比替定等方案為主，但整體療效空間有限，患者也常常要承受骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等治療負(fù)擔(dān)。正因如此，臨床一直在尋找更精準(zhǔn)、也更有機(jī)會(huì)打破僵局的新策略。

這幾年，DLL3 成了小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。原因很簡(jiǎn)單：它在大多數(shù)小細(xì)胞肺癌腫瘤中高表達(dá)，而在正常組織中的表達(dá)相對(duì)較低，因此給“精準(zhǔn)打擊腫瘤、盡量少傷正常組織”留下了治療窗口。公開研究顯示，DLL3在約 70%–80%甚至約85%的小細(xì)胞肺癌中可見高表達(dá)

ZL-1310，正是在這樣的背景下被重點(diǎn)關(guān)注。

ZL-1310本質(zhì)上是一種靶向DLL3的ADC。簡(jiǎn)單說，它像一枚“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，由“抗體”和“毒素”兩部分組成。前端抗體負(fù)責(zé)識(shí)別DLL3，找到腫瘤細(xì)胞；連接子把抗體和藥物載荷連在一起；進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，再釋放出細(xì)胞毒載荷在腫瘤細(xì)胞內(nèi)殺傷。公開資料顯示，ZL-1310采用的是可裂解連接子+喜樹堿衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷。

在2025年公布的更新一期數(shù)據(jù)中，它在既往經(jīng)治療的小細(xì)胞肺癌中顯示出令人關(guān)注的活性。在一組二線治療亞組中，1.6mg/kg劑量隊(duì)列觀察到的最佳ORR為68%；在基線伴腦轉(zhuǎn)移患者中也觀察到活性，未接受過腦放療的患者亞組ORR達(dá)到80%。

圖片來源：包圖網(wǎng)

ZL-1310和塔拉妥單抗到底有什么不一樣？

為什么一種耐藥后，另一種仍然可能值得嘗試？

從機(jī)制上說，對(duì)ADC的耐藥，可能發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)：比如DLL3表達(dá)下降、藥物進(jìn)入細(xì)胞后內(nèi)吞/釋放效率變化、腫瘤細(xì)胞對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑不再敏感等。

而對(duì)塔拉妥單抗的耐藥，更可能和免疫相關(guān)因素有關(guān)，例如T細(xì)胞活化不足、免疫微環(huán)境抑制增強(qiáng)、腫瘤與免疫細(xì)胞形成有效“免疫突觸”的能力下降等。換句話說，兩種藥物的“失敗原因”并不一定相同。因此，某一種藥失效，并不自動(dòng)等于另一種也一定無效。這個(gè)目前只是基于機(jī)制差異得出的推斷。

早期臨床觀察也給了這種思路一點(diǎn)支持。公開更新的一期數(shù)據(jù)提到，在既往接受過塔拉妥單抗后進(jìn)展的患者中，仍有部分患者在接受ZL-1310后獲得了腫瘤緩解。

還有一個(gè)患者特別關(guān)心的問題：腦轉(zhuǎn)移怎么辦？

小細(xì)胞肺癌極易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，治療難度陡增，患者生存期也會(huì)大幅縮短。而以往很多ADC藥物，都存在“入腦能力差”的問題，無法有效應(yīng)對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶。

但ZL-1310打破了這一固有認(rèn)知，它對(duì)基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性——其中，既往未接受過腦部放療的腦轉(zhuǎn)移患者，客觀緩解率（ORR）高達(dá)80%，為腦轉(zhuǎn)移患者提供了全新的靶向治療選擇，不用再被動(dòng)承受放療的副作用。

最后再提一下大家最關(guān)心的：ZL-1310當(dāng)前的臨床招募。

近日，備受關(guān)注的ZL-1310已在國內(nèi)正式開啟Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募。對(duì)于正在尋找下一步治療機(jī)會(huì)的小細(xì)胞肺癌患者來說，這無疑是一個(gè)值得重點(diǎn)關(guān)注的消息。

從目前公開的信息來看，這項(xiàng)研究主要面向一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。此外，部分在一線治療后進(jìn)展、并在二線接受塔拉妥單抗治療后再次進(jìn)展的患者，也有機(jī)會(huì)進(jìn)一步評(píng)估是否符合入組條件。這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注，因?yàn)樗馕吨瑢?duì)于已經(jīng)接受過DLL3 TCE相關(guān)治療的患者，后續(xù)仍然可能存在新的治療探索空間。

需要說明的是，這是一項(xiàng)隨機(jī)分配、設(shè)有對(duì)照組的臨床試驗(yàn)。也就是說，入組后患者將按研究方案被隨機(jī)分配至不同治療組。對(duì)照組采用的是目前臨床中常用的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，包括拓?fù)涮婵祷蛱J比替定。因此，這項(xiàng)研究比較的并不是“有沒有治療”，而是希望進(jìn)一步回答：與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案相比，ZL-1310是否能夠?yàn)榛颊邘砀玫墨@益。

對(duì)于患者和家屬來說，是否適合參加臨床試驗(yàn)，還需要結(jié)合既往治療情況、身體狀態(tài)以及具體入排標(biāo)準(zhǔn)，由研究醫(yī)生進(jìn)行專業(yè)評(píng)估。

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圖片來源：包圖網(wǎng)

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