Science | 超敏感CAR-T細胞攻克實體瘤抗原異質性難題

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液腫瘤中取得了突破性療效，但在實體瘤治療中始終面臨兩大困境：腫瘤細胞表面靶抗原表達異質性導致的“免疫逃逸”，以及正常組織低水平靶點表達引發的脫靶毒性。CD70作為腫瘤壞死因子超家族成員，在腎癌、卵巢癌和胰腺癌等多種實體瘤中異常高表達，但臨床檢測顯示其表達呈現顯著異質性——部分腫瘤細胞甚至呈陰性，這嚴重制約了靶向CD70的CAR-T療法的臨床獲益。

近日，Memorial Sloan Kettering癌癥中心Michel Sadelain團隊在《Science》發表題為《Sensitive CAR T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors》的研究論文。研究團隊通過構建患者來源的腎癌、卵巢癌和胰腺癌異種移植模型，揭示了CD70表達的“偽異質性”現象及其表觀遺傳調控機制，并開發出超敏感的HIT受體T細胞，成功清除傳統CAR-T無法識別的低表達腫瘤細胞。

研究首先在腎癌模型中證實，常規CD70-CAR-T僅能清除高表達CD70的腫瘤細胞，而表觀“陰性”細胞會迅速增殖導致治療失敗。通過超高分辨率顯微成像發現，這些“陰性”細胞實際存在極低水平的CD70表達，其熒光強度顯著高于基因敲除對照。采用模擬TCR信號通路的HIT受體設計（共表達CD80/4-1BBL），可實現對低密度抗原的識別，在兩種腎癌模型中均實現腫瘤完全消退。混合細胞實驗證實，HIT-T細胞的殺傷作用嚴格依賴腫瘤細胞CD70表達，排除旁殺傷效應。

機制研究發現，低表達CD70的腫瘤細胞存在EZH2介導的H3K27me3組蛋白修飾，導致CD70基因啟動子區域染色質可及性降低。使用EZH2抑制劑可快速恢復CD70表達，而DNA甲基化抑制劑無效，證實表觀沉默機制的特異性。在6例腎癌患者原代樣本中，單細胞多組學分析顯示，轉錄陰性的腫瘤細胞仍保持與PDX模型一致的染色質開放模式，提示臨床患者同樣存在可被HIT-T靶向的極低表達群體。

安全性評估顯示，正常組織（除活化的免疫細胞和少量食管上皮細胞外）的CD70染色質均呈關閉狀態。人源化小鼠模型中，CD70-HIT-T在清除腫瘤的同時，對骨髓髓系細胞無明顯影響，B細胞耗竭程度顯著低于CD19-CAR-T對照組。體外殺傷實驗證實，僅活化的免疫細胞和極少數食管上皮細胞（<3%）被清除，主要細胞群體保持完整。

研究進一步在卵巢癌和胰腺癌模型中驗證該策略的普適性。高漿液性卵巢癌和胰腺導管腺癌PDX模型中，CD70同樣呈現EZH2介導的表觀沉默，HIT-T治療可完全清除傳統CAR-T無效的異質性腫瘤。EMT相關基因集在CD70陽性腫瘤細胞中顯著富集，提示該分子可能與腫瘤轉移表型存在潛在關聯。

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