【JOC】無(wú)需CO, 芳基鹵化物一步插羰制備NHS活性酯！收率高達(dá)98%

NHS 酯是一類重要的活化羧酸衍生物，因穩(wěn)定性好、易操作且在溫和條件下對(duì)胺、醇、硫醇等親核試劑反應(yīng)活性高，被廣泛應(yīng)用于生物共軛化學(xué)、肽合成、天然產(chǎn)物及生物活性化合物制備中。傳統(tǒng) NHS 酯的制備多通過(guò) DCC 活化羧酸，卻存在偶聯(lián)劑致敏、生成脲類副產(chǎn)物【】導(dǎo)致純品難分離的問(wèn)題；而鈀催化鹵代物羰基化制備 NHS 酯的方法，因需使用劇毒氣態(tài) CO，在學(xué)術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室的安全應(yīng)用受到極大限制。

2015年，法國(guó)魯昂大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了以 N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）甲酸酯為一氧化碳（CO）替代物， 與多種 芳基、雜芳基、芐基、乙烯基和烯丙基 鹵化物發(fā)生 鈀催化羰基化反應(yīng)，成功制備各類 NHS 酯。 以乙酸鈀 /Xantphos為催化體系，可實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)產(chǎn)物的高轉(zhuǎn)化率，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高達(dá) 98%。 解決了傳統(tǒng)羰基化反應(yīng)中使用劇毒氣態(tài) CO 的弊端，且該方法底物適用范圍廣、收率優(yōu)異。【

J. Org. Chem.

反應(yīng)條件優(yōu)化

以碘苯 2a 為模型底物進(jìn)行條件篩選。

確定最優(yōu)催化體系為：Pd(OAc)2（3mol%）/Xantphos（2.5mol%），堿為三乙胺（1.2 當(dāng)量），溶劑為環(huán)境友好型的 2 - 甲基四氫呋喃（MeTHF），反應(yīng)溫度 60℃、時(shí)間 10h；該條件下碘苯可完全轉(zhuǎn)化為 NHS 酯 3a，收率＞95%。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在室溫下也可進(jìn)行但耗時(shí)延長(zhǎng)至 48h，降低 CO 替代物用量（1.2 當(dāng)量）或催化劑負(fù)載量不影響反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；配體中 Xantphos 為最優(yōu)選擇，PPh?、P (?Bu)?等配體僅能實(shí)現(xiàn)部分轉(zhuǎn)化，dppp、dppf 則轉(zhuǎn)化效果極差；堿的選擇上，DIPEA、DMAP 與三乙胺效果相當(dāng)，吡啶收率僅 20%，碳酸銫等無(wú)機(jī)堿幾乎無(wú)法推動(dòng)反應(yīng)。

底物范圍

芳基碘化物：各類帶有給電子基（如甲基、甲氧基、氨基）和吸電子基（如乙酰基、氰基、硝基、鹵素）的芳基碘化物，均能以良好至優(yōu)異的收率（57%-96%）生成對(duì)應(yīng) NHS 酯；其中 1-溴-4-碘苯在室溫下可區(qū)域選擇性地在碘位點(diǎn)發(fā)生羰基化，收率 90%，60℃則生成單、雙羰基化混合物；菲、萘等多環(huán)芳基碘化物也能順利反應(yīng)，收率分別為 89% 和 76%；含敏感官能團(tuán)的 4-碘苯胺、2-碘苯胺、4-碘苯酚分別以 61%、82%、57% 收率得到產(chǎn)物，3-溴苯甲醛在 100℃下反應(yīng)，NMR 收率 60%、分離收率 34%。

芳基溴化物：部分芳基溴化物可實(shí)現(xiàn)高收率轉(zhuǎn)化，如 4'- 溴苯乙酮制備 3b 收率達(dá) 89%，但該方法對(duì)多數(shù)芳基溴化物的重現(xiàn)性較差。

雜芳基鹵化物：含氮雜環(huán)（3 - 碘吡啶、2-氯-5-碘吡啶、3-溴喹啉、5 - 硝基 - 3 - 溴喹啉、3-碘-1-苯磺酰基吲哚）和含硫雜環(huán)（2 - 碘噻吩）鹵化物均能反應(yīng)，其中 2-噻吩基 NHS 酯收率高達(dá) 98%，其余產(chǎn)物收率41%-83%。

烯基、芐基、烯丙基鹵化物：乙烯基溴 / 碘化物分別以 82%、72% 收率得到對(duì)應(yīng) NHS 酯；2-氯芐基溴完全轉(zhuǎn)化，分離收率 82%；3,3 - 二甲基烯丙基溴反應(yīng)轉(zhuǎn)化率 100%，NMR 收率 60%，但分離收率僅 29%。

實(shí)際應(yīng)用：將該羰基化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，合成已知的乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑 8a-e。以商品化的 5-硝基喹啉 4 為原料，經(jīng)五步反應(yīng)以 70% 的總收率制備 3-碘喹啉衍生物 5，5 與 NHS 甲酸酯 1 經(jīng)羰基化反應(yīng)以 82% 收率得到 NHS 酯 6（以 3 - 溴喹啉為底物則收率 69%）；6 與甲醇、乙醇、二甲胺、甲胺、嗎啉等親核試劑反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)的羧酸酯 / 酰胺 7a-e，再經(jīng)季銨化得到具有抗膽堿能活性的喹啉鎓鹽 8a-e，各步反應(yīng)收率良好（67%-93%），驗(yàn)證了該方法在生物活性化合物合成中的實(shí)用性。

實(shí)驗(yàn)操作

NHS 甲酸酯 1 的制備：以羥基琥珀酰亞胺和甲酸為原料，經(jīng)改進(jìn)方法合成，收率達(dá) 99%；該產(chǎn)物為高結(jié)晶性化合物，經(jīng)簡(jiǎn)單蒸發(fā)即可純品分離，在惰性氣氛下可儲(chǔ)存數(shù)周，且在三乙胺、DIPEA、DMAP 等堿性條件下，60℃時(shí)數(shù)分鐘內(nèi)即可完成脫羰釋放 CO，是優(yōu)良的 CO 替代物。

Synthesis of 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl Formate 1. In a 250mL flask, acetic anhydride (77 mL, 0.8 mol, 8.0 equiv) was cooled to 0°C. Formic acid (38 mL, 1.0 mol, 10.0 equiv) was added slowly, and the solution was stirred at room temperature for 2 h. Then, 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione (11.7 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) was added.The reaction mixture was stirred overnight and then evaporated to dryness and dried several hours in vacuo to afford the expected product 1 (14.4 g, 99% yield) as an odorless white solid.

鈀催化芳基甲酸NHS酯的制備： Into an oven-dried 20 mL vial, equipped with a Teflon coated stir bar, were placed the halogenated compound (1.00 mmol, 1.0 equiv), 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl formate 1 (288 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv), Xantphos (14.5 mg, 0.025 mmol, 2.5 mol %) and Pd(OAc)2 (6.8 mg, 0.030 mmol, 3.0 mol %). The vial was sealed with a septum cap, evacuated and then purged three times with argon. Then 5 mL of dry MeTHF were added with a syringe. The mixture was stirred on an oil bath preheated at 60 °C, the argon balloon was removed, and NEt3 (0.17 mL, 0.603 mmol, 1.2 equiv) was quickly added via syringe. Fast gas evolution was observed and the reaction was left to stir for 10 h at 60 °C. Then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc) or dichloromethane, filtered through Celite and evaporated to dryness. The residue was taken up in dichloromethane, washed with water, with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate for iodinated substrates and with brine. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether (PE)/ethyl acetate or dichloromethane, liquid deposit in dichloromethane) to afford the desired product.

研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了以易得的 NHS 甲酸酯 為 CO 替代物的鈀催化羰基化新方法，實(shí)現(xiàn)了（雜）芳基、烯基、芐基、烯丙基鹵化物（碘化物 / 部分溴化物）向?qū)?yīng) NHS 酯的高效轉(zhuǎn)化，反應(yīng)條件溫和（60℃、MeTHF 為溶劑），產(chǎn)物收率為 29%-98%。該方法能耐受多種官能團(tuán)，且避免了劇毒氣態(tài) CO 的使用，操作更安全。

參考資料：Palladium-Catalyzed Carbonylation of (Hetero)Aryl, Alkenyl and Allyl Halides by Means of N-Hydroxysuccinimidyl Formate as CO Surrogate；Ana?s Barre,? ?,? Mihaela-Liliana T??nta? s,? ? Florent Alix,? Vincent Gembus,*,? Cyril Papamicael? ,?and Vincent Levacher*,?；

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