Cell Death Differ丨BRD9識別乳酸誘導的H3K18乳酸化驅動肝癌致癌染色質重塑

組蛋白乳酸化 修飾 （ histone lactylation ）是近年來發現的一種由乳酸介導的新型表觀遺傳修飾 ， 在巨噬細胞 極化 、胚胎發育及腫瘤發生等過程中發揮關鍵作用【1-3】。研究表明，它通過激活特定修復或代謝基因的轉錄，參與炎癥消退、組織修復及腫瘤進展，并與糖酵解代謝形成正反饋環路，成為連接細胞代謝與基因表達調控的 關鍵 樞紐【1, 2, 4】。 然而，組蛋白乳酸化 修飾 如何 作為信號 被特定“閱讀器”識別，進而 在染色質位點上精確調控基因轉錄 ，其 分子機制 尚不明確 。

肝細胞肝癌 （ Hepatocellular carcin oma ， HCC ) 是 臨床 上最常見的惡性腫瘤之一， 預后差、復發率高 。肝臟作為調控全身代謝的核心器官，在其癌變過程中常伴隨糖酵解途徑異常激活，導致乳酸大量積累，進而驅動組蛋白乳酸化修飾水平顯著上升【5, 6】。 因此， 深入解析這一修飾在肝癌轉錄調控中的作用機制，對于理解肝癌發生發展及尋找新治療靶點具有重要意義。

近日， 吉林大學第一醫院、吉林大學未來科學國際合作聯合實驗室曾雷課題組 （ 第一作者：魏恩巍博士 ；通訊作者：曾雷教授，劉亞輝， Ming-Ming Zhou 教授 ）在 Cell Death & Differentiation 雜志上發表了 BRD9 Recognizes Lactate-Induced H3K18 Lactylation to Drive Oncogenic Chromatin Remodeling in Hepatocellular Carcinoma 的 研究論文。 該 研究 團隊 研究鑒定出含溴結構域蛋白 9 （ BRD9 ）作為組蛋白乳酸化修飾的“閱讀器”，揭示了 p300 催化 產生 的組蛋白 H3 第 18 位賴氨酸乳酸化修飾（ H3K18la ）被 BRD9 特異性識別，進而招募非經典 BAF 染色質重塑復合物（ ncBAF ），維持關鍵促癌基因位點的染色質可及性與轉錄活性，從而驅動肝癌進展的全新表觀遺傳調控機制。 此外， 本研究為 靶向 H3K18la-BRD9 信號軸（如使用 BRD9 抑制劑 BI-9564 、 p 300 溴結構域抑制劑 C646 或糖酵解抑制劑 2-DG ）干預肝癌進展 提供了 理論依據和潛在策略 。

研究 團隊首先發現 ， 肝癌 組織中整體組蛋白乳酸化 修飾 水平（ pan-Kla ） 及 H3K18la 特異性修飾水平均顯著高于非癌組織。 臨床相關性分析顯示， 高水平的 pan-Kla 與 H3K18la 修飾 與 肝癌 晚期轉移及患者總生存期縮短 明顯 相關。在細胞水平上 ， 糖酵解抑制劑 2-DG 及乳酸脫氫酶抑制劑草氨酸鈉 處 理 顯著 降低 HepG2 細胞的活力、克隆形成能力及遷移能力，提示乳酸代謝驅動的組蛋白乳酸化在肝癌惡性表型中發揮關鍵作用。 為了解析組蛋白乳酸化修飾發揮功能的分子基礎， 研究 團隊 利用生物素化 H3K18la 小肽 進行 pull-down 聯合質譜分析，發現 BRD9 與 H3K18la 存在特異性結合 。 內源性免疫共沉淀 實驗 進一步 證實， BRD9 存在于 H3K18la 免疫復合物中 ， 且 二者 的相互作用受細胞 內 乳酸水平的動態調控。 使用 BRD9 溴結構域抑制劑 BI-9564 可破壞其與 H3K18la 的結合 ， 提示 BRD9 通過其溴結構域識別乳酸化修飾 。 進一步借助表面等離子體共振（ SPR ）、等溫滴定量熱（ ITC ）及核磁共振（ NMR ）結構解析，團隊明確了 BRD9 溴結構域與 H3K18la 相互作用的關鍵氨基酸殘基及 分子 結合模式。值得注意的是， BRD9 對 H3K18la 的結合呈現弱而瞬時的特性，區別于其對 H3K18ac 的穩定結合，這使得 BRD9 能夠作為代謝 - 表觀遺傳的動態傳感器，響應糖酵解通量的變化而靈活招募至染色質。

通過 整合 RNA-seq 、 ChIP -seq 及 ATAC-seq 多組學分析， 研究團隊發現 BRD9 、 H3K18la 和可及染色質共同 富集 的基因中， 有 46.1% 與 2-DG 處理后下調的轉錄本高度重疊 。 這些共靶向基因（包括 SPARC 、 TMEM64 、 ANGEL1 、 SCARB1 、 LGR4 等）富集于細胞黏附、遷移及增殖等相關通路。機制上， H3K18la 修飾將 BRD9 及其招募的非經典 BAF （ ncBAF ）染色質重塑復合物靶向至活躍的增強子與啟動子區域，維持局部染色質開放性，從而驅動促癌基因的轉錄激活。進一步實驗證實， BRD9 過表達并不能挽救 2-DG 處理導致的靶基因下調，提示 BRD9 的功能嚴格依賴于 H3K18la 修飾的“招募”信號。

基于上述機制，研究團隊評估了干預該信號軸的抗腫瘤效應。使用 p300 HAT 結構域選擇性抑制劑 C646 或 BRD9 溴結構域抑制劑 BI-9564 ，均能顯著抑制 H3K18la 相關基因的轉錄 ，并 顯著 降低 HepG2 細胞的活力 與 集落形成能力。 這表明，無論是通過抑制乳酸化修飾的“寫入”，還是阻斷其“閱讀”，均可有效干擾該促癌環路。

在裸鼠肝癌移植瘤模型中， 2-DG 處理 明顯 抑制腫瘤進展，最終腫瘤體積減少約 46% ，腫瘤重量降低 30% ，且小鼠體重保持穩定。 2-DG 處理后，腫瘤組織中 H3K18la 修飾水平適度降低（約 19% ）， pan-Kla 修飾水平顯著降低（約 35% ），同時 H3K18la-BRD9 靶基因的轉錄水平明顯下調，證實了在體內通過干預糖酵解代謝可破壞乳酸化修飾驅動的促癌轉錄程序。

綜上所述， 本研究鑒定 BRD9 為組蛋白乳酸化修飾的直接功能性“閱讀器”，闡明了“糖酵解代謝 – H3K18la 修飾 – BRD9 招募 – 染色質重塑 – 促癌轉錄”這一正反饋調控環路在肝癌進展中的關鍵作用。該機制將細胞代謝狀態與表觀遺傳調控直接 關聯 ，為理解代謝重編程驅動腫瘤惡性表型提供了全新視角。更重要的是，靶向 H3K18la-BRD9 信號軸（如使用 BRD9 抑制劑、 p300 抑制劑或糖酵解抑制劑）有望成為干預肝癌進展的潛在策略，為開發新型治療途徑奠定了理論基礎 。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41418-026-01698-6

制版人：十一

參考文獻

1 . Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature. 2019;574(7779):575-80.

2. Yu J, Chai P, Xie M, Ge S, Ruan J, Fan X, et al. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m(6)A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma.Genome Biol.2021;22(1):85.

3. Wang N, Wang W, Wang X, Mang G, Chen J, Yan X, et al. Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction.Circ Res.2022;131(11):893-908.

4. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?TrendsBiochemSci.2016;41(3):211-8.

5. Zijian Yang; Cong Yan; Jiaqiang Ma; Panpan Peng; Xuelian Ren et al; Lactylome analysis suggests lactylation -dependent mechanisms of metabolic adaptati on in hepatocellular carcinoma,NatMetab, 2023, 5(1): 61-79

6. Fei Xu; Jing-Jun Yan; Yun Gan; Ying Chang; Hong-Ling Wan g et al; miR-885-5p negatively regulates warburg effect by silencing hexokinase 2 in liver cancer,Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 18: 308-319

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