Nature：可預測！醇官能團的鄰近遷移

導讀

近日，麻省理工學院的Alison E. Wendlandt教授課題組在Nature上報道了一種分子編輯方法，能夠將常見的醇官能團遷移至鄰近位點，且其立體化學與區域化學結果均具有可預測性。該反應在激發態十鎢酸鹽聚陰離子催化的可逆氫原子轉移條件下進行，通過一步1,2-酰氧基自由基遷移過程完成轉化。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-026-10347-4

醇羥基廣泛存在于天然產物及藥物分子中（圖1a），但其在分子骨架上的分布往往集中于少數“熱點”位置，限制了化學空間的多樣性（圖1b）。傳統的羥基遷移多依賴酶催化，其高度電荷分離的過渡態需通過復雜的氫鍵網絡穩定，小分子催化劑難以模擬。近年來，羰基遷移已有較多進展，但直接羥基遷移仍缺乏通用的小分子催化策略。

圖1. 醇官能團的重要性與醇基遷移（圖片來源：Nature）

Alison E. Wendlandt教授課題組設想，通過激發態十鎢酸鹽(DT)聚陰離子促進的氫原子轉移催化，利用合適的醇衍生酯的1,2-酰氧基自由基遷移，或稱Surzur-Tanner重排，可以實現形式上的醇遷移（圖1d）。這一核心機制特征對氫原子轉移催化提出了電子需求上的根本性不匹配：促進1,2-自由基遷移所需的吸電子輔助基團，同時使鄰位的C-H鍵對常見的親電氫原子轉移試劑（包括DT）的氫原子提取失活。

作者推斷，在極性不匹配和位阻較大的位置形成自由基，可以通過向遷移性酯輔助基團中引入穩定的庫侖相互作用、氫鍵或其他吸引性的非共價相互作用來增強。作者認為，對于能夠與天然DT抗衡離子進行離子交換的陽離子酯基，可能會發生有效的、假分子內的氫原子提取（圖1e）。如果成功，這種方法將重新調整氫原子提取和1,2-酰氧基自由基遷移步驟的內在電子需求，使得通過安裝高度缺電子的陽離子酯輔助基團來加速這兩個步驟成為可能。

為了驗證這一假設，制備了一系列丁醇衍生物，其帶有苯基、吡啶基和吡啶鎓酯基，并通過測量每個位點（α-δ）的H/D同位素交換的位置和程度，來評估自由基形成的位點和效率（圖1f）。使用中性底物1a和1b時，氘的摻入幾乎完全在γ-位點，這與缺電子酯基對β-位的誘導失活效應一致。而在吡啶鎓類似物1c的β-位檢測到了顯著的氘摻入水平，該類似物在基態下與四丁銨抗衡離子進行非選擇性的離子交換（K = 1.4）（圖1g）。除了增強的近端（β-位）自由基形成外，基于分子間競爭研究，陽離子底物1c的氫原子提取速率也快于中性底物1a。總的來說，這些設計要素使得2c到3c的自由基遷移得以高效進行，在最佳反應條件下（4 mol% NaDT，30 mol% 4-羥基苯硫酚，1.1當量 TMSOTf，丙酮/HFIP/H2O (8:1:1) 溶劑，390 nm LED照射，30 °C），20小時后NMR產率達到93%（圖1h）。此處，TMSOTf作為三氟甲磺酸的原位前體，用于吡啶酯輔助基團的質子化。

從對映體富集的(R)-2b (98:2 e.r.) 出發，在標準30小時反應時間后，產物2c中觀察到良好的對映體富集(93:7 e.r., 90% e.s.)。在較短的反應時間觀察到更高的對映體特異性（如1小時后為95% e.s.），表明隨時間推移出現的微小對映體純度損失可能源于產物的緩慢背景外消旋化（圖2a）。該反應在約1克規模上進行，對結果影響極小（80%分離產率，95:5 e.r.），在堿性條件下定量水解酯輔助基團，得到保持立體化學的游離醇(S)-4 (95:5 e.r.)。一系列具有給電子或吸電子芳環取代的衍生物（圖2b）的反應結果揭示了在決速過渡態中正電荷的累積，與先前觀察到的高度電荷分離的自由基遷移步驟的證據一致。

圖2. 機理研究（圖片來源：Nature）

使用密度泛函理論對1,2-自由基遷移步驟進行的計算模擬，定位了兩個能量幾乎相等的過渡態結構，對應于協同的三元環（TS-1）和五元環（TS-2）自由基遷移過程（圖2c）。在這兩種幾何結構中，苯基和甲基的反式排列（導致主要對映體Int-2的形成）在能量上優于相應的順式構型結構，兩種過渡態結構也顯示出顯著程度的電荷分離（分別為0.34 e和0.24 e），這與Hammett分析的結果一致（圖2b）。

為了解析催化反應中三元環與五元環過渡態幾何的貢獻，將18O富集的底物探針2b-18O置于標準反應條件下，并在起始物料完全消耗后分離出產物3b-18O和3b-18O’（圖2d）。酯水解后，測量了相應的吡啶甲酸（7-18O，42% 18O摻入）和醇（4-18O，53% 18O摻入）片段中的18O標記程度。在兩個組分中均存在18O表明，在實驗反應條件下，三元環和五元環（TS-1和TS-2）反應軌跡都對產物形成有貢獻，這一發現與計算出的兩條途徑能量幾乎相等的過渡態一致。

接下來，評估了一系列仲醇和叔醇衍生物作為C-O鍵遷移的底物（圖3）。總的來說，成功的遷移發生在活化位置（如仲芐基或叔醇）向未活化位置（如仲脂肪族）的遷移。帶有各種電子取代基的芐基仲醇衍生物都能順利反應，形成相應的高芐醇產物6a-g（42-75%產率）。同樣，線性和環狀叔醇衍生物（5-12元環）也能反應，形成相應的鄰位仲酯產物6j-p，且未檢測到隨后的產物仲酯向更遠端位置的“過度遷移”。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Nature）

為了評估反應的位點選擇性，制備了一系列具有多個潛在遷移位點的底物。例如，在1-乙基環戊醇衍生的酯5q的情況下，遷移可以發生在環外乙基亞甲基位置形成6q-exo，或者發生在環亞甲基位置形成6q。在標準反應條件下，該底物反應生成兩種產物，環戊醇產物6q的形成略有優勢（比例為1.5:1）。遷移步驟的選擇性可以通過存在電子去活化（如6r, 6s）、空間位阻（6u）或自由基穩定基團（6v, 6w, 6x）來調控。

在某些情況下，觀察到形成了4-甲氧基吡啶甲酸，將其歸因于背景布朗斯特酸催化的水解。針對這些情況，設計了一個中性草氨酸酯輔助基團和相應的中性反應條件，成功地阻止了不期望的水解。總體而言，精細調控遷移輔助基團的能力賦予了該方法顯著的靈活性。在偕位帶有吸電子基團的酯（如氰醇和雜芳基醇衍生的酯5y和5z）在標準反應條件下反應緩慢，而來自未活化仲醇的酯，如5aa，以及含有張力的環的5ab，在任何反應條件下均不反應。

為了測試該方法的官能團兼容性以及在合成后期階段的可行性，從香紫蘇內酯經3步制備的底物5ac，以65%的產率和良好的非對映選擇性（>14:1 順/反）反應生成6ac。依澤替米貝衍生物的反應得到高芐基酯6ad，產率15%，并伴有非特異性分解產物。在文拉法辛和氟哌啶醇衍生的酯的情況下，堿性胺官能團的優先質子化需要使用>2.0當量的HOTf（以TMSOTf形式），導致溶液中形成難溶的雙陽離子物種。在探索了不同的遷移輔助基團后，確定了全氟苯甲酰酯是合適的底物，它們反應生成遷移產物6ae和6af，具有可用的產率和優異的反式選擇性。

最后，作者探索了C-O鍵遷移與經典醇基安裝方法相結合的戰略意義（圖4a）。例如，手性環氧化物官能團通過多樣化的1,2-開環反應，為獲得對映體富集的仲醇提供了無與倫比的途徑。通過將鄰位二取代產物與對映體特異性的醇基遷移相結合，可能獲得形式上的“偕位”開環產物。將對映體純的(S)-氧化苯乙烯8進行有機銅酸鹽加成，形成仲醇9 (>99:1 e.r.)。酯化，隨后遷移（38%產率）和脫保護（84%產率），得到假對稱的手性高芐醇10，具有良好的對映體富集度（96:4 e.r.，圖4b）。使用現有的涉及對映面區分的方法（如酮還原）則很難獨立實現這類化合物的對映選擇性合成。

接下來考察了從烯烴和酮開始的反應序列。通過中間體12實現烯烴11的形式上的1,3-水合以形成13（圖4c）。酮同樣可以通過與合適的有機金屬親核試劑（如格氏試劑或有機鋰試劑）的1,2-加成，容易地轉化為叔醇。初始叔醇的遷移允許通過形式上的1,2’-加成，將酮基用作β-官能化仲醇的前體。為了探索這種可能性，將膽甾烷-3-酮（14）與MeLi反應，形成非對映異構體15和16。15遷移后經水解，干凈地得到醇17。相應的反式產物通過從16獲得（圖4d）。在這兩種情況下，遷移都發生了完全的區域選擇性，與類似甾體酮的烯醇化反應中報道的選擇性一致。

圖4. 經典醇生成反應與C–O鍵遷移的耦合（圖片來源：Nature）

最后，雖然烯烴是1,2-二醇的理想合成子，但烯烴的1,3-二羥基化是一個長期存在的合成挑戰。從O-4-氯苯甲酰基松油醇19開始，使用既定的二羥基化方案獲得了順式二醇衍生物20和21，以及反式二醇衍生物22。將20和21的酯置于遷移（和酯裂解）條件下，分別形成單一產物23和24，產率中等但物料平衡極佳。22的反應序列形成25，為兩種非對映異構體的混合物（1:1 d.r.，圖4e）。吡啶甲酸酯部分可以在存在其他苯甲酸酯的情況下，通過Cu(OAc)2催化的醇解選擇性去除，且不會使帶氧碳中心發生差向異構化。

總結：

Alison E. Wendlandt教授課題組報道了一種在氫原子轉移光催化條件下，引入能夠在底物和DT之間產生氫鍵和其他穩定非共價相互作用的酯輔助基團，通過1,2-酰氧基自由基遷移步驟實現醇衍生官能團遷移的策略。將該方法應用于合成后期，不僅能夠實現醇官能團的精準重排，將其與常規的醇官能團引入方法相結合，更能為構建具有挑戰性的氧化修飾模式提供全新的合成策略。

文獻詳情：

Qian Xu, Yichen Nie, Jacob-Jan Haaksma, Ronghua Zhang, Natalie Holmberg-Douglas, Farid van der Mei, Paul M. Scola, Chloe Williams, Jeremiah A. Johnson & Alison E. Wendlandt*. Alcohol group migration by proximity-enhanced H atom abstraction. Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10347-4