Oncogene丨于宇/張宏權/朱衛國團隊發現靶向表觀遺傳因子SUV39H1甲基化抑制乳腺腫瘤生長的新機制

近日， 北京大學基礎醫學院、北京大學國際癌癥研究院于宇/張宏權教授 團隊，聯合 深圳大學醫學部基礎醫學院及卡爾森國際腫瘤中心朱衛國教授團隊 ， 在Oncogene上在線發表了題為Arginine methylation-dependent stabilization of SUV39H1promotes breast cancer growth的長篇研究論文 ，揭示了精氨酸甲基轉移酶PRMT1通過介導組蛋白甲基轉移酶SUV39H1的甲基化修飾，增強SUV39H1蛋白穩定性，進而促進乳腺癌進展的新機制。 該成果不僅為乳腺癌治療提供了新的潛在靶點，還闡明了一種基于蛋白質相互作用界面的靶向治療新策略 。

組蛋白 H3K9 三甲基化（ H3K9me3 ）是異染色質形成與維持的核心表觀遺傳標記，其水平穩態對 維持 基因組完整性 至關重要 。 SUV39H1 作為催化 H3K9me3 生成的關鍵甲基轉移酶，其蛋白 穩定性 的精確調控直接決定 H3K9me3 穩態的維持。近期，中山大學康鐵邦教授團隊在 Science 上 報道了靶向降解 SUV39H1 以負向調控 H3K9me3 穩態的機制；而本研究則揭示了一種與之互補的正向調控 H3K9me3 穩態 的 新范式 。我們發現 PKC 信號通路介導的 SUV39H1 第 391 位絲氨酸（ S391 ） 磷酸化可顯著增強其與蛋白精氨酸甲基轉移酶 1 （ PRMT1 ）的結合，進而促進 PRMT1 對其第 378 位精氨酸（ R378 ）的二甲基化修飾。 該 甲基化 修飾可以 阻斷 E3 泛素連接酶 MDM2 與 SUV39H1 的 結合，抑制 SUV39H1 的 泛素化，從而 增強 SUV39H1 的穩定性 。基于此機制，我們設計并合成了靶向 PRMT1–SUV39H1 互作界面的穿膜肽；該肽在體內外均能 特異性干擾二者結合，有效降低 SUV39H1 甲基化水平， 并顯著抑制乳腺腫瘤生長。綜上，本研究系統闡明了一條“ 磷酸化 — 甲基化 — 泛素化 ” 的級聯調控軸，不僅拓展了 H3K9me3 穩態調控的理論框架，也為靶向干預 SUV39H1 翻譯后修飾、開發新型表觀遺傳治療策略提供了堅實的機制基礎與明確的轉化路徑。

工作模型

北京大學基礎醫學院博士研究生 趙瑋、王戈、王鵬及 中國醫學科學院藥物研究所 助理研究員 馬博 為論文的第一作者。北京大學基礎醫學院 于宇副教授 和張宏權教授、 深圳大學醫學部基礎醫學院 朱衛國教授 為論文的共同通訊作者 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03712-0

制版人：十一

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