CA Cancer J Clin丨王潔團隊發起ACROSS 2研究推動EGFR陽性共突變NSCLC精準治療

近日，由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授研究團隊提出概念并發起的驗證性臨床研究成果在期刊CA:A Cancer Journal for Clinicians在線發表，題目為Aumolertinibwith Carboplatin-pemetrexed versusAumolertinibfor Non-small Cell Lung Cancer with EGFR and Concomitant Tumor Suppressor Genes (ACROSS 2): An open-label, multicenter, randomized Phase III study的研究成果。

該研究共入組126例患者，從概念提出、研究設計、患者入組及隨訪到研究結果發表，歷時4年。研究結果證實：

1. 與阿美替尼單藥相比，阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞顯著改善了總體人群的中位無進展生存期（mPFS）。總體人群mPFS延長了超過3個月（19.78個月 vs. 16.53個月），疾病進展或死亡風險降低了42%（分層HR 0.58）。在大多數預設亞組中亦可觀察到一致的獲益趨勢。

2. 研究通過精準分層識別出阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞的潛在優勢獲益人群，為臨床篩選適合聯合化療的患者提供了重要的生物標志物依據。其中，TP53突變患者為聯合治療的顯著獲益人群（HR 0.55），且在僅攜帶TP53突變的患者中獲益更為顯著（HR 0.50）。

3. 阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞治療方案顯示出良好的治療依從性和可控的安全性：79.6%的患者完成了至少4個周期的卡鉑化療，培美曲塞維持治療的中位周期數為9個周期；總體安全性可控，未觀察到新的安全性信號。

這項研究聚焦于EGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLC）中高度異質性的共突變問題，旨在探索靶向聯合化療是否能夠克服共突變所帶來的不良預后影響。EGFR突變在亞洲肺腺癌患者中的發生率高達40%-60%，盡管第三代EGFR-TKI（如阿美替尼、奧希替尼）一線治療可使mPFS達到18-20個月，但隨著二代測序（NGS）的廣泛應用，研究發現高達92.9%的患者攜帶不同類型的共突變。其中，以TP53為代表的腫瘤抑癌基因（TSG）共突變最為常見，發生率約為55%-65%，且多項研究證實其與EGFR-TKI療效降低及不良預后顯著相關。盡管FLAURA2研究已證實第三代EGFR-TKI聯合化療在整體人群中可顯著延長mPFS，但化療增敏所帶來的毒性負擔，以及部分患者在單藥治療下即可獲得長期獲益的事實，提示并非所有患者均需要強化治療。 為實現精準治療、明確真正獲益人群，王潔教授團隊設計并開展了兩項III期研究：ACROSS 1（針對合并非EGFR驅動基因共突變人群）和ACROSS 2（針對合并TSG共突變人群）。其中，ACROSS 2是首個前瞻性專門針對EGFR陽性合并TSG共突變這一特定人群開展的臨床試驗，旨在明確聯合化療是否能夠克服TSG共突變帶來的不良預后，為精細化EGFR突變NSCLC的一線治療策略提供關鍵循證依據。

主要研究終點與亞組分析結果

在ITT人群中，研究者評估的mPFS顯示，阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞較阿美替尼單藥具有顯著優勢（19.78個月vs. 16.53個月）。分層因素包括EGFR突變（19 DEL/L858R）和基線腦轉移狀態；非分層分析顯示HR為0.54（95% CI：0.32–0.92）；分層分析顯示HR為0.58（95% CI：0.34–0.97）。聯合治療組在12、18、24個月的PFS率分別為78.7%、67.2%、41.0%，均高于單藥治療組的65.3%、40.8%和29.9%。在所有預設及探索性亞組分析中，聯合治療組均顯示出與總體人群一致的PFS獲益趨勢，且在各亞組及其他協變量的探索性分析中，點估計值均傾向于聯合治療。在FAS人群中，聯合治療組的客觀緩解率（ORR）高于單藥治療組，分別為72.2%（95% CI：59.1–82.3）和67.2%（95% CI：55.0–77.4）。聯合治療組的疾病控制率（DCR）為92.6%（95% CI：82.5–97.1），單藥治療組為98.3%（95% CI：91.7–99.7）。在TP53突變亞組（n=110）中，聯合治療組的mPFS顯著長于單藥治療組，分別為18.69個月和16.30個月（HR 0.55；95% CI：0.32–0.95）。在非TP53突變亞組中未觀察到聯合治療帶來的PFS獲益（HR 0.24；95% CI：0.04–2.52）。在預設的 EGFR突變亞組分析中，聯合治療所帶來的PFS改善趨勢與ITT人群總體結果一致，但未達到統計學顯著性。在19外顯子缺失的患者中，聯合治療組的mPFS在數值上更長（未達到 vs. 16.30個月；HR 0.45；95% CI：0.19–1.04）；在L858R突變患者中亦觀察到類似趨勢（18.66個月 vs. 16.53 個月；HR 0.62；95% CI：0.31–1.21）。此外，在基線無中樞神經系統（CNS）轉移的患者中，聯合治療同樣在數值上呈現出PFS延長趨勢（20.96 vs. 16.30個月；HR 0.51；95% CI：0.25–1.05）。在僅存在 TP53突變的亞組中，聯合治療顯著延長了mPFS（19.78個月 vs. 15.51個月；HR 0.50；95% CI：0.26–0.95）。相較之下，在TP53合并至少一個其他TSG突變的亞組中，未觀察到聯合治療帶來的PFS獲益（18.66個月 vs. 16.30個月；HR 0.86；95% CI 0.29–2.53）。值得注意的是，攜帶TP53突變同時伴除RB1外其他TSG基因改變的患者（n=90），聯合治療可顯著改善mPFS（19.78個月 vs. 15.51個月；HR 0.50；95% CI：0.27–0.94），而同時存在TP53和RB1突變的患者（n=20），聯合化療未顯示出明確的PFS獲益。

治療依從性和安全性分析結果

在治療完成情況方面，79.6%的患者完成了至少4個周期的卡鉑治療，培美曲塞維持治療的中位周期數為9個周期。在安全性分析中，接受阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞治療的患者中，治療相關不良事件（TRAE）的總體發生率為90.7%，而阿美替尼單藥治療組為75.0%。≥3級不良事件的發生率在聯合治療組為25.9%（14/54），單藥治療組為17.2%（11/64），未觀察到藥物相關死亡事件。因TRAE導致任何研究藥物停藥的患者比例，在聯合治療組為11.1%（6/54），單藥治療組為3.1%（2/64）。聯合治療組中發生的不良事件以化療相關的血液學毒性為主。在發生率≥20%的TRAE中，貧血最為常見（57.4% vs. 9.4%），其次為白細胞計數降低以及AST和ALT升高。總體而言，未發現新的安全性信號。

研究結論

ACROSS 2研究是首個專門針對伴有TSG共突變的EGFR陽性NSCLC患者開展的前瞻性、隨機、多中心III期臨床試驗，同樣也是首個基于標志物篩選進行分層治療的前瞻性研究。該研究為這一特定人群提供了具有明確臨床指導價值的循證證據，支持在精準人群中實施強化一線治療策略，也為后續進行標志物指導的晚期NSCLC適應性治療奠定了開創性的基礎。

通過將基因分層系統性地整合到一線治療決策中，ACROSS2研究闡明了如何協同應用靶向治療與細胞毒性治療，以應對EGFR突變NSCLC所呈現的基因組復雜性。研究結果顯示，與阿美替尼單藥治療相比，阿美替尼聯合卡鉑-培美曲塞方案可帶來統計學顯著且具有臨床意義的PFS改善。

此外，ACROSS 2研究為建立前瞻性的分子分診流程奠定了重要基礎，有助于在優化治療獲益的同時，減少不必要的化療暴露。該治療策略在常規臨床實踐中的推廣實施，高度依賴于廣泛、規范的多基因NGS檢測作為前提。

https://doi.org/10.3322/caac.70071

制版人：十一

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