一文梳理 | 中、美、歐新藥「附條件批準」制度的主要異同點

在藥品審批流程中，美國「加速批準」，歐盟「附條件上市」和中國「附條件批準」，都旨在加快藥品上市來緩解或滿足急迫的臨床需求。那么，三者在立法時間、適用范圍、具體監管要求等方面有哪些主要的異同點？讓我們來做一個整理分析。

• 立法過程

美國：1992年，為了應對艾滋病疫情，美國修訂了聯邦法規，增加了加速審批（Accelerated Approval，AA）路徑。2012年，《FDA安全和創新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）對AA的定義和范圍做了進一步明確和擴大。2014年，FDA頒布了《加速審評審批應對嚴重情況的藥品和生物制品的工業界指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics）。

歐盟（EMA）：2004年，歐盟委員會（European Commission，EC） 在EC No 726/2004法規中明確表示，與申辦方協商后，監管機構可附加某些特定義務（specific obligations，SO） 后批準新藥上市。2006年，在No 507/2006法規中，對附條件上市（Conditional Marketing Authorization，CMA）進行了明確的定義，并頒布相關指南。

中國：2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中已有描述。2017年12月，《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》發布。2020年11月，《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》正式發布。

• 適用對象

美國：新分子實體，新增適應癥。

歐盟：僅適用于新分子實體，這是歐盟比較獨特的地方，具體說明一下。

美國AA對應的是「藥品+適應癥」。舉例來說，帕博利珠單抗早在2015年12月即獲得了黑色素瘤的常規批準。它后續又在2019年6月獲得小細胞肺癌AA。當時，帕博利珠單抗已經不是新分子實體，而是拓展適應癥。

歐盟附條件上市對應的是「藥品」，如果一款藥品在某一個適應癥獲得常規批準，它后續就不再有申請附條件上市的資格，這也是歐盟附條件上市藥品數量低于美國的一個因素。另一方面，當一款藥品只獲得附條件上市，后續新增適應癥也將繼續是附條件狀態，直到「正式轉正」，其先前獲得的適應癥將一同轉正。舉例來說，2023年9月epcoritamab在EMA獲得DLBCL的附條件上市，后續在2024年8月又以附條件上市的狀態獲得濾泡性淋巴瘤適應癥。

中國：新分子實體，新增適應癥。

• 適用范圍

美國：1、治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥品。2、疾病或情況無有效治療或缺乏可替代的治療。

歐盟：以下情形之一: 1、用于治療嚴重損害或危及生命的疾病的藥品。2、用于緊急情況的藥品。3、孤兒藥。

中國：以下情形之一: 1、治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品。2、公共衛生方面急需的藥品。3、應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗。

• 政策優勢

美國：可基于替代終點或中間臨床終點來加速重大疾病治療藥物的審批，藥品相對于現有治療手段具有意義的臨床優勢。

歐盟：積極的獲益-風險比，但證據的全面性可以低于常規批準的要求。

中國：1、藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值，基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而批準上市。2、III期臨床試驗期中分析數據，經評估獲益大于風險。

• 附條件批準注冊證有效期

美國：沒有明確的規定。

歐盟：授權有效期為1年，但是可以延續。申辦方應于有效期滿6個月前，向EMA提交一份中期報告，并同時提出附條件上市許可延續申請。人用醫藥產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）會基于獲益-風險比對中期報告進行審評，同時提出附條件上市許可是否應維持、更改、暫?；虺蜂N的意見。如果CHMP認為沒有達到獲益-風險的積極意義，則會采取適當監管措施的建議。

中國：目前暫時沒有明確附條件批準藥品注冊證書的有效期，但常規批準藥品的證書有效期為5年，因此理論上附條件批準藥品注冊證書的有效期不能長于5年。

• 上市后要求

美國：對于確定可以獲得AA資格的，申辦方在遞交AA上市申請時，其上市后確證性臨床試驗應已在進行中，并在AA上市后應盡快完成驗證。但對于在遞交上市申請前或之后不久才可確定獲得資格的，申辦方應在上市申請獲批前就確證性臨床的方案設計及完成時限與FDA達成一致。指南規定上市后確證性試驗通常應使用臨床終點。但是，對于確實無法進行RCT（例如：罕見病）的情況，可接受其他試驗設計方案。

2023年，FDA提出了一項新的指導意見：鼓勵申辦方進行RCT，而不是單臂試驗，以證明可能獲得AA藥物的安全性和有效性。尤其，它鼓勵設計單個RCT（a single RCT），可以作為AA和常規批準的基礎。有了這樣的試驗設計，最初的AA可以根據替代終點的差異（例如：ORR），研究者可以繼續隨訪受試者，直到收集到臨床終點的數據，這可以作為常規批準的基礎。

歐盟：沒有明確在遞交上市申請前必須啟動確證性臨床試驗，也沒有明確規定需要完成確證性試驗的時間。但是，前面也已經提到，歐盟的附條件上市授權有效期為1年，每年需提交報告，CHMP會基于報告的數據來決定是否應維持、更改、暫停或撤銷附條件上市的狀態。因此，這是監管方的一個持續跟進。此外，歐盟對于上市后要求的臨床試驗，并沒有規定一定要為RCT，也可以是觀察性研究。

中國：申辦方計劃申請附條件批準的，應當就附條件批準上市的條件和上市后應繼續完成的研究工作等與CDE提前進行溝通交流，經溝通交流確認后再提出藥品上市許可申請。在后續的上市申請前，溝通交流申請中可再次就上市后需繼續完成的具體研究工作與CDE進行溝通交流。

在新藥上市申請前（Pre-NDA）咨詢階段，尚未完成確證性試驗方案撰寫的，應至少提交方案摘要；未開展確證性試驗的，應說明實施計劃；已經開展確證性試驗的，應更新試驗進度；在上市申請遞交時，需遞交完整的確證性試驗方案，且上市后確證性臨床研究應已啟動。

此外，從理論上來說，附條件批準藥品注冊證書的有效期不能長于5年。確證性研究數據補充申請的審評時限為~200天。因此，原則上需要在附條件批準后4年內遞交數據。

• 上市后確證性試驗存在的問題

實際上，敦促持有人在附條件批準上市后盡快完成確證性研究，對所有監管機構而言都是一個非常現實的問題。對FDA AA和EMA 附條件上市的分析表明，自獲批上市至采取后續行動（轉為常規批準，或撤銷）所需時間超過6年的比例分別為21%和27%。

近年來，各國監管機構對「附條件批準」的上市后要求「收緊」！

此前，FDA對AA后信息上報和確證性試驗未顯示獲益藥物撤市的約束力相對較弱。2022年12月，美國國會通過食品藥品綜合改革法案（FDORA），授予了FDA更大的權力，FDA可以要求確證性研究在AA之前啟動，而為了提高透明度和促進完成驗證性試驗，申辦方需每6個月提供確證性試驗的進展報告。此外，FDA將每年至少召開3次AA委員會會議，討論AA相關問題。如果藥物未能證實臨床獲益，簡化退市流程。2023年3月，FDA發布《支持腫瘤治療加速批準的臨床試驗考量的指導原則》，對支持AA的試驗設計（首選隨機對照研究，規范單臂研究設計，支持“一個試驗”方案）、后續確證性研究的開展等提出更詳細意見。

2023年8月25日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）發布《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》及相關政策解讀（征求意見稿），對確證性研究做出了更加明確和嚴格的規定，包括但不限于：

· （上市后需要繼續完成的研究工作）完成時限原則上不超過4年。

· 自附條件批準上市起每12個月向藥審中心書面報告上市后研究進展。

· 藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人無法按期完成所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經審評符合要求的，允許繼續開展研究。繼續研究期間相關藥品暫停銷售，對于已處于臨床使用過程中的患者，持有人在患者知情同意后，可繼續提供藥品至患者完成治療療程。

參考文獻

1、世界主要國家和地區藥品附條件批準上市政策綜述. 中國食品藥品監管. 2021年12期

2、比較視角下我國藥品附條件批準政策優化路徑. 中國新藥與臨床雜志. 2026年1月

3、中國附條件批準政策梳理及抗腫瘤創新藥審評標準淺析. 中國新藥雜志. 2023年第2期.

4、N Engl J Med. 2023 Sep 14; 389(11): 968-971.

5、Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205.

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