世界孤獨(dú)癥日丨專訪新華醫(yī)院李斐教授：我不信孤獨(dú)癥永遠(yuǎn)“無靶無藥”

李斐始終秉持臨床研究的最終目的是做到大眾可及，多年來，她和團(tuán)隊(duì)做出的貢獻(xiàn)已經(jīng)令無數(shù)孤獨(dú)癥家庭獲益。

記者|周 潔

小華2歲了，還沒有說過話，沒叫過爸爸媽媽；他不喜歡跟小朋友玩兒，被叫名字也毫無反應(yīng)；他會在安靜了很久后突然大聲唱歌，也常把紙巾撕成一條一條，放進(jìn)嘴里咽下去......

小華后來被確診孤獨(dú)癥（又稱自閉癥），這是一種復(fù)雜的大腦發(fā)育障礙，那些我們看來“奇怪”的行為，并不是他們故意搗亂，而是他們的大腦在處理社交和感官信息時(shí)，有著不一樣的方式。他們猶如天上的星星，一人一世界，因此孤獨(dú)癥患者也被稱為“來自星星的孩子”。

圖片來源：IC

值得關(guān)注的是，全球范圍內(nèi)孤獨(dú)癥的發(fā)病率呈現(xiàn)出驚人的增長，中國患兒的數(shù)量也在逐年增加。據(jù)2024年的調(diào)查數(shù)據(jù)，全國6至12歲孤獨(dú)癥兒童的發(fā)病率為0.7%，保守估計(jì)全國0至14歲孤獨(dú)癥兒童約200萬，且每年新增約16萬。

孤獨(dú)癥的發(fā)病率居中國兒童精神殘疾的首位，但很長一段時(shí)間里，醫(yī)生對于這種疾病的了解都十分有限，治療方案更是無從談起，僅有行為干預(yù)這一基礎(chǔ)手段。

然而，在這看似“無解”的領(lǐng)域，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院發(fā)育行為兒童保健科主任李斐教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)走出了一條中國原創(chuàng)的破局之路。她強(qiáng)調(diào)：“對于孤獨(dú)癥兒童來說，早發(fā)現(xiàn)、早診斷非常重要。大腦在幼年時(shí)期具有很強(qiáng)的可塑性，越早干預(yù)越可以起到四兩撥千斤的效果，有一部分孩子甚至可以‘摘帽’回歸主流社會，有效減少家庭和社會負(fù)擔(dān)。”

李斐教授

“以終為始”，揚(yáng)長避短找出路

每到李斐的門診日，你總能看到全國各地趕到新華醫(yī)院的家長，新疆、云南......甚至有人從澳大利亞專程飛回來，他們往往輾轉(zhuǎn)過多家醫(yī)院，到李斐這里，是他們最后的希望。

“醫(yī)生，我的孩子還能變得正常嗎？”

這是李斐最常遇到的問題，但她從不敷衍，根據(jù)每個(gè)孩子的情況，她會花上半個(gè)小時(shí)甚至更久，告訴這位家長：未來的一段時(shí)間，你的孩子可能面臨什么樣的挑戰(zhàn)，你要重點(diǎn)關(guān)心哪一些問題，哪些是當(dāng)下最需要解決的，哪些可以放一放。

“他們不是笨，他們有自己的長處。我見過很多孩子，有的對數(shù)字極度敏感，有的喜歡古生物，有的對咖啡拉花有天賦......家長要做的，不是把他塞進(jìn)普通學(xué)校參與競爭，而是找到他擅長的事情，揚(yáng)長避短。”李斐說，孤獨(dú)癥兒童的規(guī)劃要“以終為始”，你希望你的孩子20歲時(shí)是個(gè)什么樣子的人，那么你的教育就要朝著這個(gè)方向。

李斐教授問診中

李斐常跟學(xué)生說，家長尋醫(yī)問診，要的不是一個(gè)標(biāo)簽，而是一條可行之路。這條路，李斐自己走了20多年。

出生在醫(yī)學(xué)世家的李斐，在重慶醫(yī)科大學(xué)度過了自己的本碩博生涯，研究的課題是胃腸營養(yǎng)、食物過敏等方向。“說白了，就是研究怎么吃”。

這是一條典型的兒科醫(yī)生成長路徑，不過，命運(yùn)在她研究生階段埋下了一顆種子。

上世紀(jì)90年代，讀研階段的李斐為來自英國的醫(yī)療志愿團(tuán)隊(duì)做隨隊(duì)翻譯。在四川豐都農(nóng)村走訪期間，她第一次見到孤獨(dú)癥患者——一個(gè)兩歲左右的小男孩，不說話，完全沉浸在自己的世界里，對周圍的一切毫無反應(yīng)。

當(dāng)時(shí)國內(nèi)對于孤獨(dú)癥的認(rèn)識一片空白，“我是兒科專業(yè)的研究生，對孤獨(dú)癥這個(gè)名詞沒有一點(diǎn)概念，但那個(gè)孩子一直留在我的腦子里”。

這顆種子真正破土，是李斐來到上海以后。她的導(dǎo)師沈曉明教授，中國兒童環(huán)境醫(yī)學(xué)、發(fā)育與行為兒科學(xué)的主要?jiǎng)?chuàng)始者，建議她轉(zhuǎn)向神經(jīng)科學(xué)研究。于是，她的研究從“怎么吃”轉(zhuǎn)向了“怎么想”。

后來，她到美國哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院、威斯康星兒童醫(yī)院等頂尖醫(yī)學(xué)院進(jìn)修，在那里，她接觸到更多孤獨(dú)癥患兒。“那時(shí)候我才明白，孤獨(dú)癥不是簡單的神經(jīng)疾病，而是智力遲緩、語言遲緩、多動(dòng)癥、情緒障礙等多種共病的結(jié)合，還常常合并心臟病、顱面畸形、體重異常......做全生命周期的共病管理對孤獨(dú)癥患者來說十分重要。”

也是在這個(gè)階段，她找到了自己的興趣點(diǎn)：認(rèn)知科學(xué)、行為、記憶及其背后的機(jī)制。

任職新華醫(yī)院后，李斐發(fā)現(xiàn)自己的工作有了堅(jiān)實(shí)的后盾。新華兒保是中國兒童發(fā)育行為與兒童保健科的發(fā)祥地之一，在郭迪教授和許積德、沈曉明、金星明、黃紅、江帆等數(shù)代專家的努力下，發(fā)展成為我國兒科領(lǐng)域唯一獲得過三次國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)的科室。站在前輩的肩膀上，李斐下定決心攻克難關(guān)。“孤獨(dú)癥患者的數(shù)量逐年增加，但病因不明，藥物缺失。臨床上看的越多，就越想去弄明白。”

老藥新用，孤獨(dú)癥治療迎來突破

孤獨(dú)癥無靶無藥，這句話李斐聽了許多年，但她從來不信，多年來致力于做孤獨(dú)癥的精準(zhǔn)治療，“從哲學(xué)上說，沒有絕對。真理沒有被找到，不代表真理不存在”。

為此，她在行業(yè)內(nèi)率先開始給孤獨(dú)癥患者做基因檢測，如今已經(jīng)司空見慣的檢查，當(dāng)年因?yàn)樘^超前還遭到同行非議。院長找她談話，坐在辦公室里，她沒有辯解，而是說：“我相信任何一個(gè)學(xué)科的發(fā)展都是在無數(shù)次突破當(dāng)中得以發(fā)展。如果孤獨(dú)癥領(lǐng)域需要布魯諾、伽利略，我不介意。”

在孤獨(dú)癥領(lǐng)域做精準(zhǔn)治療，聽上去很像天方夜譚，但功夫不負(fù)有心人。

2021年，李斐團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院、英國劍橋大學(xué)相關(guān)團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)在兒科臨床廣泛使用的“老藥”利尿劑布美他尼，可以干預(yù)小年齡孤獨(dú)癥患兒——3到6歲的孤獨(dú)癥患兒使用3個(gè)月的布美他尼，社交溝通障礙、感知覺障礙等癥狀有明顯改善，用藥安全有效。

布美他尼并不是神經(jīng)精神類藥物，其主要機(jī)制通過改善細(xì)胞氯離子穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)GABA神經(jīng)元的成熟。這跟部分孤獨(dú)癥患兒的發(fā)病機(jī)制部分吻合。

“國外過去也做過一些樣本量比較小的研究，結(jié)論參差不齊。我們發(fā)現(xiàn)過往研究的入組患者從3歲到18歲不等，但在孤獨(dú)癥領(lǐng)域，年齡越小意味著大腦可塑性越強(qiáng)，因此我們重新設(shè)計(jì)了臨床試驗(yàn)方案，將年齡嚴(yán)格限制在3到6歲，發(fā)現(xiàn)約30%的孩子癥狀明顯改善，語言增多，社交能力提升。”李斐說。

李斐教授和她的團(tuán)隊(duì)

布美他尼能夠治療孤獨(dú)癥的消息很快引發(fā)熱議，李斐并沒有被喜悅沖昏頭腦，而是冷靜地提醒患兒家長，布美他尼用于孤獨(dú)癥尚處于研究階段，還有很長一段路要走。希望大家謹(jǐn)慎樂觀，給予耐心。

“任何一個(gè)藥都不能盲吃。尤其是孤獨(dú)癥的異質(zhì)性太強(qiáng)，必須要精準(zhǔn)用藥。”接下來的幾年里，李斐先是根據(jù)布美他尼有效的標(biāo)志物，開發(fā)了一款伴隨診斷試劑盒：試劑盒陽性用藥；陰性就不用。同時(shí)，李斐一直計(jì)劃改良布美他尼，“我們已經(jīng)知道了藥物的有效成分和治療原理，就可以把它一些不需要的效果去掉，比如利尿”。

這個(gè)“老藥新用”策略獲得了業(yè)內(nèi)高度贊賞，稱其為孤獨(dú)癥的精準(zhǔn)醫(yī)療開辟了新的希望。它繞過了新藥研發(fā)漫長的周期和超高失敗率，從現(xiàn)有藥物中找到新的用途，“新藥研發(fā)周期太長，很多患者都等不到了。但老藥新用，他們等得起。”李斐說。

在行為干預(yù)策略的拓展方面，李斐以行為學(xué)矯正為基礎(chǔ)，指導(dǎo)患兒及其家屬進(jìn)行干預(yù)治療，同時(shí)還借助最新技術(shù)開發(fā)了一款“家庭AI助教”。“對于孤獨(dú)癥孩子，家庭訓(xùn)練和融合教育同等重要。目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的孤獨(dú)癥干預(yù)康復(fù)人員緊缺，社會上的康復(fù)訓(xùn)練機(jī)構(gòu)數(shù)量少、水平良莠不齊，于是我們將居家干預(yù)方案做了電子化和線上化，同時(shí)配備AI助教，在家長進(jìn)行實(shí)操時(shí)能夠給出實(shí)時(shí)指導(dǎo)方案，像個(gè)小跟班一樣，最終目的是幫助家長成為孩子最好的治療師。”

李斐介紹，這套系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)行專利轉(zhuǎn)化，有望進(jìn)行全國范圍的推廣。

此外，李斐團(tuán)隊(duì)還利用國際大型數(shù)據(jù)庫進(jìn)行孤獨(dú)癥病因風(fēng)險(xiǎn)分析研究。既往認(rèn)為全球使用高達(dá)30%的無痛分娩，可能增加子代的孤獨(dú)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)公眾恐慌。團(tuán)隊(duì)基于250萬人群，率先證實(shí)無痛分娩與子代的孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，隨后被國際多個(gè)大型臨床研究驗(yàn)證。這一研究成果被美國產(chǎn)科麻醉學(xué)會高度評價(jià)“為無痛分娩的安全性提供循征依據(jù)”，收錄于循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫Uptodate。

讓中國方案惠及全球患兒

李斐始終秉持臨床研究的最終目的是做到大眾可及，多年來，她和團(tuán)隊(duì)做出的貢獻(xiàn)已經(jīng)令無數(shù)孤獨(dú)癥家庭獲益。

依托環(huán)境與兒童健康教育部和上海市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的科研優(yōu)勢，李斐團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一系列環(huán)境污染物，如低水平鉛暴露、全氟化合物等會顯著增加神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其牽頭完成的“神經(jīng)發(fā)育障礙的生命早期環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素識別和防控體系建立與推廣”項(xiàng)目，使孤獨(dú)癥和相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙疾病從源頭實(shí)現(xiàn)可防可治，榮獲2025年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

李斐介紹：“我們的研究建立的高靈敏度污染物檢測技術(shù)和發(fā)現(xiàn)的腦影像、腸道菌群等生物標(biāo)志物，為行業(yè)提供了標(biāo)準(zhǔn)化篩查工具，使基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的防控可用性大幅提升；這些成果推動(dòng)了4項(xiàng)國家標(biāo)準(zhǔn)修訂、4項(xiàng)國際標(biāo)準(zhǔn)更新，為公共衛(wèi)生決策提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)，也提升了我國在該領(lǐng)域的國際話語權(quán)。”

近期，李斐團(tuán)隊(duì)和基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)學(xué)者積極合作，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）發(fā)表重磅成果。針對單基因突變的患者，實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)基因位點(diǎn)的精準(zhǔn)“修錯(cuò)”，為綜合癥型孤獨(dú)癥基因治療提供重要線索進(jìn)展。

此外，李斐團(tuán)隊(duì)還深入探索腦機(jī)接口對孤獨(dú)癥治療方面能夠起到的作用，結(jié)果令人振奮。李斐笑著對記者展望道：“最近養(yǎng)龍蝦很火，或許未來我們還能通過養(yǎng)龍蝦幫助更多孤獨(dú)癥患者家庭改善生活質(zhì)量。”

在國家腦計(jì)劃推動(dòng)下，李斐建立全球最大的“兒童自閉癥早期發(fā)展腦庫隊(duì)列”，并致力于推動(dòng)建立醫(yī)防融合的自閉癥精準(zhǔn)干預(yù)體系。

因?yàn)樵谧蚤]癥精準(zhǔn)研究領(lǐng)域的重大貢獻(xiàn)，她被《自然》雜志專訪，牽頭香山會議“孤獨(dú)癥和阿爾茲海默癥精準(zhǔn)治療”并作主旨發(fā)言。

同時(shí)，她作為2025年度唯一中國成員被全球自閉癥研究學(xué)會（INSAR）表彰、擔(dān)任全球自閉癥研究大會榮譽(yù)fellow和青年人才職業(yè)培養(yǎng)資深導(dǎo)師。

李斐教授與INSAR主席Petrus de Vries教授合影

不久前，李斐受邀討論撰寫《柳葉刀》中國青少年健康重大報(bào)告，還入選《柳葉刀》全球精準(zhǔn)實(shí)施委員會，全球只有25個(gè)人，李斐是中國唯一代表。

“到了那里，就像華山論劍，各個(gè)都是高手，聽著這些世界最前沿的醫(yī)生在想什么，視野一下子打開了。”李斐說，“當(dāng)我們還在想用AI輔助醫(yī)療時(shí)，他們已經(jīng)開始討論AI監(jiān)管了；而且其他領(lǐng)域的國際同行如癌癥、糖尿病等領(lǐng)域，已經(jīng)開始談?wù)撛诓煌男l(wèi)生經(jīng)濟(jì)體系下如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，他們的經(jīng)驗(yàn)對我探索自閉癥領(lǐng)域很有啟發(fā)。”

這些在未來是能影響全球公共衛(wèi)生政策的話題，對李斐很有吸引力，而她也將代表中國醫(yī)生將中國經(jīng)驗(yàn)分享給世界。

憑借一腔孤勇，李斐從破冰者成為引路人。未來，她希望有更多人能夠了解孤獨(dú)癥，加入孤獨(dú)癥的研究，產(chǎn)出具有原創(chuàng)性的、擁有話語權(quán)的中國方案，讓更多孤獨(dú)癥家庭看到希望。

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