白血病的雷，早在胎兒時期就已埋下，但未必會炸

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

白血病，常被稱作“兒童癌癥頭號殺手”，而在所有兒童白血病中，B 細胞急性淋巴細胞白血病（B?ALL）是最常見的類型，其中約 35%-40% 的患兒都有一個顯著特征：細胞內(nèi)存在過量的染色體，即超二倍體（Hyperdiploidy）現(xiàn)象。

長期以來，醫(yī)學(xué)界始終有一連串懸而未決的疑問，這種染色體異常是不是直接導(dǎo)致白血病的“元兇”？為什么有些孩子攜帶這種異常，卻一直健康成長，不會發(fā)病？

近日，Cell Reports 發(fā)表了一項來自西班牙巴塞羅那研究團隊的重磅成果，研究團隊首次在人類胎兒造血干細胞中通過實驗證實，作為兒童白血病最常見的染色體異常，超二倍體同樣嚴格遵循二次打擊模型，補齊了該理論最關(guān)鍵的實驗證據(jù)。

所謂的二次打擊模型是解釋兒童癌癥、尤其是白血病發(fā)生的經(jīng)典理論。它認為癌癥的形成分為兩步：第一次打擊發(fā)生在胎兒期，細胞出現(xiàn)基因或染色體異常，形成潛伏的“前白血病克隆”；第二次打擊發(fā)生在出生后，感染、炎癥、免疫壓力、額外基因突變等因素觸發(fā)異常細胞惡變。只有兩次打擊同時發(fā)生，才會發(fā)展成白血病；如果只發(fā)生第一次，絕大多數(shù)人終身不會發(fā)病。

（來源：上述論文）

為了揭開超二倍體在兒童白血病中的真實作用，研究團隊完成了一項此前無人實現(xiàn)的突破，在人類胎兒肝臟造血干細胞中，人工誘導(dǎo)出與臨床患兒一致的超二倍體異常，完整還原兒童白血病最早的發(fā)生過程。

研究人員使用兩種藥物，分別模擬超二倍體形成的兩條真實路徑：一種是使用 Reversine，讓染色體分配出錯，直接形成隨機超二倍體；另一種是使用細胞松弛素 D，阻斷細胞胞質(zhì)分裂，先形成四倍體細胞，再逐步演化成超二倍體。

隨后，研究團隊通過體外細胞培養(yǎng)、免疫缺陷小鼠骨髓移植等實驗，長期追蹤超二倍體細胞的存活、分化、增殖能力，以及是否會直接引發(fā)白血病。

實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超二倍體并不會讓細胞變得更強、更具侵襲性，反而會顯著降低細胞的生存能力。

數(shù)據(jù)顯示，出現(xiàn)超二倍體異常的胎兒造血干細胞，增殖速度明顯變慢，早期凋亡率升高，細胞周期被阻滯，整體競爭力大幅下降。在體外培養(yǎng)環(huán)境中，正常二倍體細胞生長更快，短短十幾天就占據(jù)絕對優(yōu)勢，將超二倍體細胞逐漸稀釋并淘汰。為了活下去，超二倍體細胞甚至?xí)鲃觼G失多余的染色體，慢慢向正常二倍體靠攏，以此提升生存概率。

然而，在這種看似“弱勢”的表象下，隱藏著一個致命的特征：發(fā)育停滯。正常造血干細胞會按部就班地分化成熟，但超二倍體細胞卻像被按下了“暫停鍵”，它們長期保留干細胞標志性蛋白（CD34），拒絕成熟。通訊作者奧斯卡·莫利納（Oscar Molina）表示，這種“不分化、能克隆”的狀態(tài)，讓細胞始終停留在最易惡變的未成熟階段，為后續(xù)癌變埋下了隱患。

研究團隊還在體內(nèi)進行了驗證，即將處理后的胎兒造血干細胞移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)模擬人體骨髓環(huán)境。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超二倍體細胞在真實微環(huán)境中表現(xiàn)出極強的“潛伏性”：所有實驗小鼠在觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)白血病癥狀；盡管大部分異常細胞被淘汰，但極少數(shù)克隆能成功在骨髓中“安家”；這些幸存下來的潛伏克隆，其染色體增加模式（如 10、18、21 號染色體增加）與臨床患兒完全一致。

這一發(fā)現(xiàn)直接證實：胎兒期出現(xiàn)的超二倍體異常，不會立刻致病，而是以潛伏克隆的形式，在骨髓中默默存活數(shù)年，這也解釋了為何很多孩子出生時攜帶異常，卻在數(shù)年后才發(fā)病。

此外，研究人員將第一代小鼠體內(nèi)潛伏的超二倍體細胞提取出來，移植到第二代健康小鼠體內(nèi)，持續(xù)觀察數(shù)月。結(jié)果十分明確：這些潛伏的異常細胞，依然無法引發(fā)白血病，也無法長期穩(wěn)定存活。證明超二倍體單獨存在，完全不足以引發(fā)白血病，必須在出生后遭遇“第二次打擊”，才能讓潛伏的前白血病克隆徹底惡變。

總而言之，這項研究厘清了白血病發(fā)生的邏輯：超二倍體負責制造發(fā)育漏洞，而出生后的外部因素負責引爆癌癥發(fā)生。

盡管研究仍存在局限，如引發(fā)第二次打擊的具體環(huán)境因素仍需探索，但研究團隊已指明了未來方向。他們計劃開發(fā)超高靈敏度的檢測技術(shù)，在新生兒出生時即可精準識別潛伏的前白血病克隆，建立從胎兒期到兒童期的全周期風險監(jiān)測體系。

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726002512

運營/排版：何晨龍

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