最新研究：“二師兄”又有新用處，精液制成眼藥水可抗癌

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來源丨醫師報腫瘤頻道、iNature

盡管外泌體作為跨越生物屏障的藥物載體前景廣闊，但其在無創眼后段遞送方面的應用仍待深入探索。

2026年3月27日，沈陽藥科大學張宇獨立通訊在Science Advances 在線發表題為“Harnessing semen-derived exosomes for noninvasive fundus drug delivery: A paradigm for exosome-based ocular fundus therapeutics”的研究論文。該研究證明，精液來源外泌體（SEVs）憑借其表達的表皮生長因子介導可逆性緊密連接破壞，從而有效穿透眼部屏障。SEVs通過角膜和結膜雙途徑抵達眼后段。基于此，作者構建了FA-SEVs@CMG滴眼液：通過對SEVs進行葉酸（FA）修飾，并使其負載由碳點、二氧化錳和葡萄糖氧化酶組成的納米酶系統（CMG）。

該滴眼液利用SEVs優異的穿透能力與FA的靶向效應，增強對視網膜母細胞瘤（RB）細胞的藥物遞送。內化的CMG可誘導強烈的氧化應激，破壞自噬-凋亡平衡，進而觸發RB細胞自我毀滅。體內實驗表明，FA-SEVs@CMG能有效抑制RB生長，同時保留視網膜功能。本研究首次建立了基于SEV的無創眼后段遞送平臺，為治療眼后段疾病提供了變革性策略。

視網膜母細胞瘤（RB）是兒童中最常見的眼內惡性腫瘤，因其位于視網膜內且眼組織結構精細，治療面臨重大挑戰。目前的主要治療方式，包括玻璃體內注射、放射治療、冷凍治療和全身化學治療，常導致嚴重的眼部結構損傷和全身毒性。此外，有眼外擴散風險的患者常需行眼球摘除術，導致永久性視力喪失。這些局限性凸顯了對非侵入性、靶向治療方法的迫切需求，以期在有效將藥物遞送至眼后段的同時，最大限度地減少附帶損傷。

眼后段受到一系列復雜生物屏障的保護，包括血-視網膜屏障和角膜上皮，這些屏障嚴重限制了治療藥物的滲透。然而，眼前段和后段相互關聯的復雜生物屏障極大地阻礙了非侵入性眼后段藥物遞送的效率。雖然納米顆粒、細胞穿膜肽及其他載體已被探索作為潛在的遞送系統，但其較低的載藥量、較差的選擇性和全身毒性阻礙了其臨床轉化。相比之下，外泌體——細胞自然分泌的納米級細胞外囊泡——因其良好的生物相容性、低免疫原性及跨越生物屏障的能力，已成為有前景的藥物遞送候選載體。然而，目前基于外泌體的藥物遞送研究主要集中于注射方法，其非侵入性遞送的潛力在很大程度上尚未得到探索。

外泌體通常攜帶反映其親本細胞特征的蛋白質譜。不同細胞來源的外泌體其獨特的表面蛋白組成進一步決定了其多樣的功能特性。值得注意的是，精液來源的外泌體（SEVs）存在于精液中，起源于附睪和前列腺，其進化功能是促進精子穿透女性生殖道。這一過程由特定的蛋白質介導，如簇集蛋白、前列腺素D合成酶（PTGDS）和頂體囊泡蛋白1（ACRV1）。這些蛋白質使SEVs能夠穿越強大的生物屏障，提示SEVs可能具有利于穿透眼部屏障的固有特性。這種獨特能力使SEVs成為一種有前景的載體，可用于向眼后段進行非侵入性藥物遞送。

模式流程圖（圖片源自Science Advances ）

與此同時，具有過氧化物酶（POD）樣活性的碳點（CDs）的開發為局部癌癥治療開辟了新的途徑。CDs能夠響應腫瘤微環境（TME）中特征性的過氧化氫（H?O?）水平升高而產生活性氧（ROS），提供了一種靶向誘導癌細胞死亡同時保護健康組織的方法。然而，CDs的治療效果常受限于TME內高水平的谷胱甘肽（GSH；1至10 × 10?3 M）和有限的H?O?濃度（0.1至1 × 10?3 M）。為克服這些挑戰，作者設計了一種納米酶系統CMG，該系統由具有FeN?S結構的CDs、二氧化錳（MnO?）納米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）組成。該系統可通過連續作用增強抗腫瘤療效：MnO?消耗TME中過表達的GSH，而Gox催化葡萄糖轉化為H?O?，協同放大CDs的POD樣活性，從而增強化學動力學治療效果。

在本研究中，作者證明與傳統的細胞來源外泌體和細胞穿膜肽修飾的脂質體相比，SEVs表現出更優越的眼后段遞送效率。這種增強的遞送作用是由SEVs獨特的蛋白質組成促進上皮屏障中緊密連接（TJs）的瞬時開放所介導的。基于這一發現，作者通過用葉酸（FA）修飾SEVs并封裝CMG納米酶系統，開發了一種滴眼劑制劑FA-SEVs@CMG。FA-SEVs@CMG利用SEVs賦予的優異穿透能力和FA的靶向效應，顯著增強了向RB細胞的藥物遞送。一旦被內化，CMG系統會誘導強烈的氧化應激，使自噬從細胞穩態保護者轉變為細胞死亡的放大器，并激活外源性凋亡途徑，最終導致RB細胞自我毀滅。在RB模型小鼠中的體內研究表明，FA-SEVs@CMG能有效抑制腫瘤生長，同時保留視網膜功能，凸顯了SEVs作為一種非侵入性、保護視力的治療策略的潛力。此外，該制劑可通過熒光成像實時監測腫瘤大小，為治療評估提供了有價值的工具。通過利用SEVs的獨特性質，本研究不僅推動了眼部藥物遞送領域的發展，也為開發其他眼后段疾病的非侵入性療法提供了藍圖。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275