日本科學家發現一種抗癌細菌，只需一針，腫瘤完全消失

直接將腸道細菌分離并作為靜脈注射的抗癌制劑進行系統性評估，在科學界依然是一塊相對空白的領域。當前主流的細菌抗癌療法多聚焦于大腸桿菌、沙門氏菌等基因工程改造菌株。這些人工改造的細菌在應用時面臨著自發突變的風險，一旦突變可能導致其安全性下降。

為了尋找更安全的天然替代方案，日本科學家將目光投向了人類之外的自然界。流行病學觀察指出，野生兩棲動物極少罹患自發性腫瘤，這暗示其體內可能蘊藏著獨特的抗癌機制。基于這一現象，一項新研究對兩棲動物和爬行動物的腸道微生物進行了系統的抗癌潛力挖掘。

從自然界篩選潛在的“抗癌細菌”

研究團隊選取了進化路徑獨特的低等脊椎動物作為樣本來源，包括兩種兩棲動物：日本樹蛙（Dryophytes japonicus）和紅腹蠑螈（Cynops pyrrhogaster），以及一種爬行動物：日本草蜥（Takydromus tachydromoides）。通過嚴格的無菌采樣與多種培養基篩選，團隊成功從這些動物的腸道中分離出45株不同的細菌個體。

為了確保活體應用的安全性，研究人員首先在小鼠模型中對這45株細菌進行了靜脈注射的生物相容性初篩。最終，有9株展現出良好安全耐受性的細菌脫穎而出，并經16S rRNA基因測序確認了它們的種屬，涵蓋了紅球菌、檸檬酸桿菌、腸桿菌、微桿菌以及尤文氏菌等。

動物模型中的卓越表現

在確立安全性后，研究進入了實質性的抗癌療效評估階段。實驗采用了免疫系統健全的Colon-26小鼠結腸癌模型。當小鼠體內的腫瘤生長至約200立方毫米時，單次靜脈注射特定劑量的細菌懸液，并進行長達40天的追蹤觀察。

不同菌株展現出了截然不同的抗癌活性。其中，部分細菌（如來自樹蛙的P. aryabhattai）并未顯示出抗腫瘤效果；另有部分細菌在初期抑制了腫瘤生長，但隨后腫瘤出現了復發。振奮的發現來自于日本樹蛙腸道分離出的一株兼性厭氧菌——美洲尤文氏菌（Ewingella americana）。單次注射該菌后，小鼠體內的腫瘤被完全清除，實現了100%的完全緩解（CR），且顯著延長了小鼠的整體生存期。

在整個治療過程中，接受細菌治療的小鼠體重保持穩定，未出現顯著下降，表明該療法在維持宿主生理穩態方面表現優異。更關鍵的是，在隨后的腫瘤重新挑戰實驗中，被治愈的小鼠能夠完全排斥新植入的腫瘤細胞，這證實了該細菌療法成功激發了持久的抗腫瘤免疫記憶。

與傳統療法的療效對決

為了客觀評估E. americana的臨床應用潛力，研究團隊將其與現有的標準化療法進行了平行對比，包括免疫檢查點抑制劑（抗PD-L1抗體）和化療藥物（脂質體阿霉素，DOX）。常規療法組的小鼠接受了每隔一天一次、共計四次的靜脈注射治療。

對比結果顯示，雖然抗PD-L1抗體和脂質體阿霉素都能有效延緩腫瘤生長，但只有極少數情況能實現腫瘤的完全消退。相比之下，僅接受單次注射的E. americana組展現出壓倒性的優勢，不僅100%根除了腫瘤，還使小鼠的生存期較對照組延長了至少30天。監測數據也表明，該菌株的單次給藥并未引起持續性的健康損害，具有與常規療法相當甚至更優的總體安全性。

揭秘雙重抗腫瘤機制

E. americana為何具備如此強大的療效？深入的機制研究揭示了其“直接毒性”與“免疫調節”協同發揮作用的雙重機制。

一方面是精準的腫瘤定植與直接殺傷。細菌集落定量分析表明，靜脈注射后3至24小時內，腫瘤內部的細菌數量激增了約3000倍，證明其能高度選擇性地在缺氧的腫瘤微環境中聚集并增殖。三維腫瘤球體共培養實驗進一步證實，該菌分泌的溶血素和外毒素等毒力因子能夠直接破壞癌細胞結構，導致腫瘤細胞迅速死亡。

另一方面是強效的宿主免疫系統喚醒。組織學和免疫組化分析顯示，治療后的腫瘤組織出現了廣泛的細胞凋亡。同時，腫瘤內部的免疫細胞浸潤顯著增加，其中B細胞（CD19+）和T細胞（CD3+）分別增加了3%和5%，而中性粒細胞（CXCR4+）的增幅高達30%。

定量PCR分析也證實，給藥僅6小時后，中性粒細胞、T細胞和B細胞便開始向腫瘤部位快速募集，并伴隨干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子的顯著上調。這種快速的免疫級聯反應，特別是大量中性粒細胞的招募，通過吞噬作用和分泌細胞因子等機制，對抗腫瘤起到了決定性作用。

高度的系統安全性

對于任何全身給藥的細菌療法而言，安全性是決定其能否進入臨床的關鍵。研究結果表明，E. americana在這方面同樣表現出色。

血液學和生化指標分析顯示，注射細菌7天后，小鼠的白細胞、紅細胞、血小板等血液常規指標，以及肝功能、腎功能和代謝等各項生化參數，均未見異常改變。體內藥代動力學數據解釋了這一安全性來源：該細菌在血液中的清除速度極快，24小時后已無法在血液中檢測到，這與它在腫瘤內部的持續增殖形成了鮮明對比。

治療30天后的組織病理學切片檢查進一步確認，小鼠的心、肝、脾、肺、腎等重要器官內既沒有細菌殘留，也未出現組織損傷或炎癥浸潤。由于該菌株天然存在且對多種臨床常規抗生素敏感，即便未來在臨床中出現不可預見的過度炎癥反應，也能通過抗生素進行及時、有效的干預。

總結與展望

這項研究打破了從人體腸道或通過基因工程尋找抗癌微生物的固有思維，證實了自然界中（尤其是具有特殊抗病機制的低等脊椎動物）的腸道菌群是一座尚未被充分發掘的醫藥寶庫。美洲尤文氏菌以其天然的腫瘤靶向性、強效的殺傷力以及優異的生物相容性，展現出了作為新一代微生物抗癌制劑的巨大潛力。未來，探索其標準化生產工藝以及與現有免疫療法的聯合應用策略，將為突破目前實體瘤治療的瓶頸提供全新的科學路徑。