上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
腫瘤細胞高度依賴支鏈氨基酸，這種氨基酸能夠激活雷帕霉素復合物 1 的機制靶點，但在此背景下，其下游分解代謝產物支鏈α-酮酸（BCKAs）卻未得到充分研究。
腫瘤細胞高度依賴支鏈氨基酸（BCAA），通過增強其攝取與代謝來驅動腫瘤的發生發展。之前的研究通常聚焦于 BCAA 在腫瘤中參與蛋白質合成或激活 mTORC1 信號通路，但 BCAA 的下游代謝產物支鏈酮酸（BCKA）卻未得到充分研究。
2026 年 4 月 14 日，復旦大學上海醫學院雷群英教授、復旦大學基礎醫學院青年研究員李金濤、復旦大學附屬腫瘤醫院尹淼副研究員作為共同通訊作者（馬齊襄、趙茹為論文共同第一作），在Nature Immunology期刊發表了題為：Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity 的研究論文。
該研究揭示了腫瘤細胞分泌的支鏈酮酸（BCKA）是一種信號代謝物，被腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中的 Notch2 蛋白直接感知，從而驅動巨噬細胞向免疫抑制表型轉化，促進腫瘤惡性進展。這些發現為靶向腫瘤代謝與免疫微環境的聯合治療策略提供了全新的理論依據和潛在干預靶點。
在這項新研究中，研究團隊利用臨床樣本和基因工程小鼠腫瘤模型，證明了腫瘤細胞來源的支鏈酮酸（branched-chain α-keto acid，BCKA）能夠主動分泌到腫瘤微環境（TME）中，并在那里重編程腫瘤相關巨噬細胞（TAM），從而促進腫瘤進展。
通過全基因組 CRISPR 篩選，研究團隊進一步發現，Notch2是 BCKA 的直接分子靶點。BCKA 通過直接結合于 Notch2 蛋白的切割活性形式 NICD2 的 PEST 結構域，抑制 E3 泛素連接酶 FBXW7 介導的泛素化降解，穩定 NICD2 蛋白水平，從而持續激活Notch 信號轉導，進而在功能上重編程 TAM 并促進免疫抑制性腫瘤微環境的形成。在 Notch2 中突變 BCKA 結合位點，則會消除其在體內的這種作用。
綜上所述，這些發現表明了支鏈酮酸（BCKA）是通過Notch2的直接感知介導腫瘤免疫抑制的信號代謝物。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9
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