前沿突破 | 廣州國家實驗室開發(fā)針對牛源H5N1高致病性禽流感病毒的mRNA疫苗

近日，廣州國家實驗室張瓊研究員團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、香港大學(xué)等多家科研單位在Cell Reports Medicine上發(fā)表研究論文，成功開發(fā)出一款針對首個牛傳人H5N1高致病性禽流感病毒株（A/Texas/37/2024）的mRNA疫苗。臨床前研究表明，該疫苗能在小鼠和雞模型中誘導(dǎo)強大且持久的免疫反應(yīng)，并對同源和異源H5N1病毒的致死性攻擊提供完全保護，為應(yīng)對潛在的H5N1大流行提供了快速、廣譜的疫苗儲備。

H5N1高致病性禽流感病毒，特別是clade 2.3.4.4b分支，自2020年以來已在全球野鳥和家禽中引起空前規(guī)模的傳播，并頻繁溢出感染多種哺乳動物。2024年，美國首次報告該病毒（Texas株）在奶牛中暴發(fā)并傳播至擠奶工人，標(biāo)志著跨物種傳播風(fēng)險顯著升級。盡管Moderna針對WHO推薦疫苗毒株（A/Astrakhan/3212/2020）的H5mRNA疫苗已進入II期臨床，但其與Texas株存在抗原差異，臨床保護效果存在不確定性。因此，研發(fā)與流行株高度匹配、能提供廣譜保護的新疫苗是當(dāng)前大流行防范的當(dāng)務(wù)之急。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團隊以首例牛傳人H5N1分離株A/Texas/37/2024的HA蛋白為靶標(biāo)，設(shè)計并合成了編碼野生型HA及裂解位點缺陷型突變體HA的兩種mRNA序列，并分別采用SM102陽離子脂質(zhì)和自主開發(fā)的新型可離子化脂質(zhì)DB-Y制備LNP進行遞送。在小鼠模型中，兩劑疫苗即可誘導(dǎo)高水平、持久的HA結(jié)合抗體和中和抗體反應(yīng)，以及抗原特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。且預(yù)先存在的季節(jié)性流感H1預(yù)存免疫不會降低H5的特異性免疫原性。疫苗可為小鼠提供針對同源H5N1病毒致死性攻擊的完全保護。

與基于曾經(jīng)的WHO推薦株和商業(yè)疫苗株Astrakhan/3212/2020（Ast20）HA為抗原的mRNA疫苗相比，基于Texas株的疫苗在低劑量下能誘導(dǎo)出更強的針對多種異源H5分支的交叉結(jié)合抗體反應(yīng)。兩種疫苗均能為小鼠完全抵御高劑量的同源病毒攻擊，并且可以在感染早期抑制小鼠肺、心、腎、腦等器官的病毒復(fù)制。

在SPF雞模型中，該疫苗同樣能誘導(dǎo)有效的抗體反應(yīng)，并且在致死的同源（clade 2.3.4.4b）和異源（clade 2.3.4.4h）病毒攻擊下提供完全保護。在大鼠中毒理學(xué)評價顯示，極高劑量的疫苗僅引起短暫、可逆的局部和全身反應(yīng)，未導(dǎo)致病理學(xué)異常，證明了基于兩種遞送平臺候選疫苗的安全性。

本研究不僅開發(fā)了一款針對當(dāng)前流行牛源H5N1毒株的高效、廣譜mRNA候選疫苗，驗證了mRNA技術(shù)平臺快速應(yīng)對新發(fā)突發(fā)傳染病的能力，也為針對不斷演變的禽流感威脅進行大流行防范儲備提供了重要的原型疫苗和數(shù)據(jù)支持。

廣州國家實驗室李泓利、黃夢婷、馮思敏、李宛生，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏丹丹，復(fù)旦大學(xué)李雪純?yōu)楸疚墓餐谝蛔髡摺V州國家實驗室張瓊研究員、復(fù)旦大學(xué)林金鐘教授、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)賈偉新教授為共同通訊作者。本研究得到了廣州國家實驗室專項項目、國家自然科學(xué)基金、廣東省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系創(chuàng)新團隊項目等的支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00119-9

本期編輯：Chem LT