北京醫院郭立新、潘琦教授團隊：“腸-神經-骨軸”為骨質疏松防治提供新方向

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你知道嗎？腸道菌群可通過神經調控骨密度。

撰文：毛毛

骨質疏松癥已成為全球公共健康問題，約有2億人受其影響[1]。骨質疏松癥以骨密度下降、骨骼脆性增加為特征，輕則影響活動能力，重則可能因一次輕微跌倒就導致骨折，給患者生活質量帶來沉重打擊。傳統研究多聚焦于鈣攝入、雌激素水平、遺傳因素等對骨健康的影響，但腸道菌群與神經系統如何“聯手”調控骨密度，始終是個未解之謎。

為破解這一科學謎題，北京醫院內分泌科郭立新教授與潘琦教授領銜的研究團隊開展了一項創新性探索，其相關研究成果近期發表于

Journalof Multidisciplinary Healthcare

研究方法：用孟德爾隨機化解析腸道-神經-骨因果關系

要厘清腸道、神經、骨骼三者的復雜關系，傳統觀察性研究容易受“混淆因素”干擾——比如，很難區分是腸道菌群影響了骨密度，還是骨密度異常改變了腸道菌群（即“反向因果”問題）。為此，研究者采用了孟德爾隨機化（MR）方法。MR的核心原理在于，利用遺傳變異作為工具變量，這些遺傳變異由親代等位基因隨機分配而來，不受后天環境因素的干擾。通過分析此類與生俱來的基因標記，能夠更穩健地推斷變量間的因果關聯，而非單純的相關性。

研究者從三大權威數據庫調取了海量數據：骨密度數據來自英國生物庫，涵蓋58萬余名歐洲個體的跟骨骨密度信息，包含約1200萬個基因標記；腸道菌群數據來自MiBioGen聯盟的全基因組關聯分析，涵蓋211種腸道細菌的遺傳信息，是目前最全面的人類腸道菌群遺傳研究之一；自主神經系統活動則通過“心率變異性（HRV）”來衡量。HRV是指連續心跳間隔的微小波動，能靈敏反映交感神經與副交感神經的平衡，且比直接測量神經活動更便捷、易規模化。

通過兩樣本MR分析，研究者先驗證腸道菌群與骨密度的因果關系，再通過中介分析探究HRV[即自主神經（ANS）活動]是否在其中扮演“橋梁”角色，最后用敏感性分析（如MR-Egger、MR-PRESSO）驗證結果的可靠性（圖1）。

圖1 研究設計概述，（A）兩步MR框架。（B）實施兩步MR方法的流程圖

研究結果：腸道菌群與骨密度之間存在顯著的關聯

當海量基因數據經過層層分析，一個清晰的圖景逐漸浮現：腸道菌群與骨密度之間，存在著顯著的遺傳關聯。具體而言：

▌腸道菌群影響骨密度

像Coprococcus2（β=0.03，P=0.02）、LachnospiraceaeNC2004（β=0.01，P<0.05）等菌群，與骨密度呈正相關——意味著這些菌群越“活躍”，骨密度可能越高；而RuminococcaceaeNK4A2140（β=-0.03，P<0.01）、Acidaminococcaceae（β=-0.03，P=0.01）等菌群，則與骨密度呈負相關，提示它們可能抑制骨健康（圖2）。

圖2 雙樣本MR顯示的腸道菌群對BMD的影響

▌腸道菌群通過自主神經系統間接調控骨密度

更為關鍵的發現是，腸道菌群并非直接對骨密度產生影響，而是可能通過調控自主神經系統（ANS）發揮作用。研究顯示，HRV中的兩個指標——正常竇性心搏間期標準差的平方根（RMSSD，反映副交感神經活動）和峰谷呼吸性竇性心律不齊/高頻功率（pvRSA/HF，反映迷走神經活動），均與腸道菌群及骨密度存在相關性。

其中，LachnospiraceaeNC2004對骨密度的影響中，約40%（95%CI：21.1%-58.9%，P=0.03）是通過RMSSD實現的（圖3）。這意味著，該菌群可能先調節副交感神經活動，再由神經系統“傳遞信號”給骨骼，最終影響骨密度。

圖3 腸道菌群通過HRV對BMD的中介效應

研究結論：腸道-神經-骨軸是菌群代謝物調控骨代謝的通路

這些發現為理解身體各系統的相互作用提供了重要線索。腸道菌群如何影響骨骼？其機制可能與菌群產生的代謝物通過神經信號調節骨代謝有關。

研究推測，腸道菌群可通過釋放短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺（5-HT）等代謝物，“喚醒”神經系統：比如，Lachnospiraceae產生的丁酸能直接激活腸道迷走神經；SCFAs還能進入血液，穿過血腦屏障影響中樞神經，調節交感與副交感神經的平衡。而神經系統則通過釋放神經遞質（如神經肽Y）、調控骨髓間充質干細胞分化等方式，直接影響骨骼的形成與吸收。

這套“腸道菌群→代謝物→ANS→骨密度”的調控通路，正是“腸道-神經-骨軸”的核心。它打破了“骨骼獨立運作”的舊認知，提示骨骼健康可能是腸道與神經“協同管理”的結果。

小結

這項研究不僅證實了腸道菌群、自主神經系統與骨密度的遺傳關聯，更首次為“腸道-神經-骨軸”提供了實證支持。其中，LachnospiraceaeNC2004通過ANS影響骨密度的發現，為骨質疏松癥的治療開辟了新思路——或許無需直接補鈣或調節激素，只需通過益生菌、飲食等方式改善腸道菌群，就能間接改善骨健康。

當然，研究仍有局限：數據來自歐洲人群，結論的普適性需進一步驗證；尚未完全厘清具體分子機制；可能存在未被發現的中介因素。但這恰恰為未來研究指明了方向：深入探索代謝物如何“解碼”神經信號、開展跨人群臨床試驗、開發靶向特定菌群的干預方案等。

參考文獻：

[1].Facts & Statistics | International Osteoporosis Foundation

[2].Qiao X, Lou Y, Chen H, et al. The Gut Microbiota and the Nerve-Bone Axis: Insights from a Mendelian Randomization and Mediation Analysis. J Multidiscip Healthc. 2025 Jul 26;18:4233-4241.

本文來源：醫學界內分泌頻道

責任編輯：葉子

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