ADC藥物非臨床研究策略及案例分享

抗體藥物偶聯物（ADC）是兩種不同類型分子的偶聯物，常見組合是一端為單抗，另一端是小分子藥物載荷。因此，ADC的非臨床安全性評估既要考慮對ADC整體的評價，也要考慮載荷帶來的風險。目前專門針對ADC非臨床評價的指導原則不多，可以參考NMPA 2023年9月發布的《抗體偶聯藥物非臨床研究技術指導原則》，也可以參照一些涉及ADC的通用型指南，比如ICH M3（R2）、ICH S6（R1）、ICH S9及Q&A。結合已有指南和公開文獻，圍繞ADC這類產品的非臨床研究內容做下分享。

藥理學研究

主要藥效學研究

可通過多種體外和體內實驗評估ADC及其組成部分的臨床前藥效學活性。大致研究內容包括與目標靶點的結合能力（含特異性）、內吞能力、靶細胞殺傷能力（ADCC/CDC/載荷毒性）、載荷解離能力、旁觀者效應、組織交叉反應、體內抗腫瘤作用、PK/PD等研究。文末羅列了13款已上市ADC的藥理學研究內容。

組織交叉反應研究（TCR）：根據ICH S9問答文件，組織交叉反應試驗意義有限，通常不需要開展。當無藥理學相關種屬時，首次人體試驗（FIH）應考慮組織交叉反應研究或其他替代方法，與NMPA的思路一致。不過，如ADCETRIS、Trodelvy、Elahere、TIVDAK等已上市ADC，大都開展了TCR試驗的。

次要藥效學研究

ADC是高活性藥物，如果單抗是新分子，建議在研發早期開展下脫靶研究，提前排除風險。不過，不屬于申報強制要求內容之列。

安全藥理學研究

ADC對心血管、呼吸和中樞神經系統功能的潛在影響通常作為標準GLP重復給藥毒性研究的一部分進行評估，即大家通常理解的伴隨開展。心血管/呼吸評估通常在活動受限的動物中進行，包括心電圖（ECG）檢查，測量PR間期、QRS波群、QT間期、校正的QT間期（QTc），特別關注QT間期延長風險。同時還需測量心率和血壓。神經學評估包括對環境刺激的反應、眼部、運動反射、感覺功能和體溫的評估等。

還是以T-DM1為例，開展了雌性食蟹猴單次給藥安全藥理學研究，使用外科植入的遙測發射器進行心血管安全性評估，以及在重復劑量研究中對相同劑量水平的心電圖和心率進行評估。在兩項研究中均未觀察到QT延長。在遙測動物中觀察到血壓一定程度升高，但在重復給藥毒理研究中未發現相應的顯微鏡下病變。其單抗成分（曲妥珠單抗）的臨床前研究也未發現心臟毒性，且在患者中進行的T-DM1治療劑量的QT研究中觀察到的異常反應極小。然而，在需要停用T-DM1的患者中觀察到低發生率的高血壓。接受曲妥珠單抗治療的患者發生左心室功能障礙的風險增加，接受ADC治療的患者風險相似。在食蟹猴中進行的T-DM1神經學評估中未發現異常。然而，在坐骨神經和脊髓背索中觀察到劑量依賴性的顯微鏡下軸突變性，在6周的研究恢復期內未顯示出可逆性。TCR研究結果顯示，在膠質細胞和周圍神經梭形細胞中出現低強度膜染色，證實了該毒性是供試品相關的。

載荷的安全藥理學：除了體外hERG試驗外，通常不單獨對載荷進行安全藥理學評估。hERG鉀離子通道在心肌復極化中起重要作用，其阻斷與QT延長和尖端扭轉型室性心動過速相關。由于載荷可能存在于循環中，會檢查小分子載荷對鉀離子通道的濃度-反應關系。對DM1載荷的hERG試驗評估發現，其IC50高于受試的最高劑量水平，比接受T-DM1的患者檢測到的DM1濃度至少高30倍。

藥代動力學研究

ADC臨床前PK評估范圍無統一標準，需基于分子特征確定。ADC由單抗、小分子載荷和連接子組成，其臨床前PK評估內容廣泛。完整的ADC臨床前PK研究需通過體外和體內實驗，分別評估單抗、載荷（可能包括載荷-連接子片段代謝物）等單個組分，以及完整ADC的藥代動力學特征。

盡管ADC的治療目標之一是減少游離載荷的全身暴露，但循環中載荷的意外釋放及藥物制劑中少量游離載荷的存在難以避免，因此需全面表征載荷的PK特征以明確潛在安全風險。

對于新載荷，載荷的臨床前PK表征包括大小動物PK、組織分布試驗、排泄試驗、血漿穩定性試驗、體內外代謝產物鑒定、體外代謝穩定性、CYP450相互作用（抑制、誘導及反應表型分析）、血漿蛋白結合率、外排與內流轉運體檢測等。若載荷已有充分研究，可參考已發表文獻中的非臨床PK數據，替代或補充新增PK實驗。可以考慮采用放射性標記技術開展。

已獲批ADC產品開展的非臨床分布、代謝和排泄研究匯總如下：

圍繞CYP450和轉運體相關研究額外聊幾句。由于毒素的人體暴露量非常低，遠低于影響體外代謝酶、轉運體的IC50，因此大部分情況下毒素分子誘導或抑制酶、轉運體的風險比較低。比如，體外研究顯示，MMAE、DM-1對肝藥酶CYP3A的抑制濃度在微摩爾水平，但攜帶這兩個毒素的ADC產品brentuximab vedotin和T-DM1臨床擬用劑量下的毒素暴露量在納摩爾級別。實際上，brentuximab vedotin開展的臨床DDI研究顯示，與CYP3A底物咪達唑侖聯合用藥，并未影響其暴露量，與體外數據推導的結論是一致的。采用體外DDI和臨床數據構建的PBPK模型再次確認了MMAE的低CYP3A抑制風險。然而，毒素分子作為DDI victim的風險是存在的，即毒素有可能是肝藥酶或轉運體的底物，與誘導或抑制酶、轉運體的藥物聯用，可能會影響ADC產品的療效或安全性。比如MMAE、DM1、DXd均是CYP3A的底物。

穩定性研究：連接子的穩定性是影響ADC安全性最重要的因素之一。這一觀點在ICH S6(R1)和S9指南中均有所體現，ADC的穩定性應在人以及非臨床種屬的血漿中進行評估。盡管尚未建立評估ADC穩定性的科學最佳實踐方法，但體外穩定性通常通過在37℃下，持續3到7天，測定人以及非臨床種屬血漿中藥物抗體比（DAR）的變化。從監管角度來看，這些研究的主要目的是確定重復給藥毒理學研究獲得的數據是否能夠代表潛在的人體情況。另外，在進入IND enabling之前的早期研究中，就應獲得ADC內化、裂解及裂解后主要游離小分子化合物信息，這點CDE之前的培訓中也有提示，如下圖所示。血漿穩定性研究是小分子體外ADME中的常規內容之一。

ICH S9指南還要求，關鍵毒性研究中的毒代動力學評估（需關聯毒性發生情況的動物PK數據）需同時涵蓋完整ADC和游離載荷。常用方法為檢測給藥后血清或血漿中ADC、總抗體（ADC加未結合抗體）及游離載荷的濃度，并計算各分析物的PK參數。

ADC需驗證多種不同的生物分析方法。血清中ADC和總抗體濃度通常采用配體結合試驗檢測，血漿中游離載荷則通過液相色譜-質譜聯用技術定量。

毒理學研究

種屬選擇

ADC毒理研究的種屬選擇遵循與單抗相同的原則。通常需要評估兩個種屬，一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物。當然，必須選擇具備藥理學活性的相關動物種屬進行評估。ICH S9 Q&A進一步指出，當ADC的抗體部分僅與人和非人靈長類動物（NHP）抗原結合時，僅在NHP中進行安全性評估是合適的。事實上，與大多數治療性單抗一樣，ADC與靶點之間的高親和力相互作用通常會排除嚙齒類動物的交叉反應性。

那么如何確定相關動物種屬呢？首先，應基于已發表的氨基酸序列數據，比較人類與常用毒理研究種屬（如小鼠、大鼠、犬、小型豬和NHP）之間的靶點序列同源性。同源性越低，種屬的相關性越小。此外，可進一步評估ADC與不同毒理研究種屬和人體之間的靶點結合親和力，可通過表面等離子體共振分析或細胞結合實驗完成。如果某個種屬的靶點親和力較低，則可能無法檢測到靶點相關的毒性。如果與人的結合親和力相差超過10倍，可能需要在確定首次人體（FIH）劑量水平時增加額外的安全系數。當然，親和力還只是藥理作用發揮的前提，如果條件允許，最好有功能相關的數據支持。另外，通過免疫組化或RNA表達譜可以探索靶點表達和分布，識別潛在的靶器官，并判斷人類與毒理研究種屬之間是否存在相似性（靶向）或差異（非靶向）。

如果沒有相關動物種屬怎么辦呢？根據ICH S6建議，當無法找到相關動物種屬（即受試物無法與任何動物種屬中的同源靶點相互作用）時，可以考慮使用替代分子或轉基因模型。以Polatuzumab vedotin為例，一款靶向CD79b的ADC，CD79b表達于B細胞。盡管人和食蟹猴的CD79b表位之間僅存在三個氨基酸的差異，但該ADC僅能結合人體靶點，即不存在相關動物種屬。因此，開發了一種能夠結合食蟹猴CD79b且包含相同連接子-載荷的替代ADC，用于安全性評估。在進行毒理研究之前，比較了替代ADC和人類ADC的活性。Polatuzumab vedotin和替代ADC分別對人類和食蟹猴的B細胞具有相似的結合親和力。此外，體外血漿穩定性、體內抗腫瘤活性以及小鼠藥代動力學數據也顯示了兩種ADC之間的可比性。盡管這不是監管要求，但Polatuzumab vedotin和替代ADC均在食蟹猴的GLP毒性研究中進行了給藥。正如預期的那樣，只有接受替代ADC的動物外周CD20陽性B細胞數量減少。然而，替代ADC和Polatuzumab vedotin均在食蟹猴中引起了載荷相關的毒性。

ADC結構中畢竟含有小分子載荷組分，所以還要額外考慮載荷的安全性評估。對于載荷，種屬選擇標準則要遵循小分子路徑。不過，畢竟載荷本身并非臨床試驗藥物，因此可以僅做有限性評估。對于已有充分研究信息的載荷，比如MMAE、MMAF、DM-1、Dxd等等，載荷毒性可以通過整體ADC的給藥實現。對于新分子或毒性特征不明確的載荷，根據NMPA《抗體偶聯藥物非臨床研究技術指導原則》要求，需要按照創新小分子化合物的一般毒性研究原則，獲得其在嚙齒類和非嚙齒類動物中的毒性反應信息，且需要至少在一個動物種屬中進行單獨的毒性考察，該考察可以是采用游離小分子化合物給藥的獨立試驗，也可以在 ADC 的毒性研究中設置游離小分子化合物給藥組。根據抗體和載荷的相關種屬情況，會有幾種不同的策略，之前益諾思分享過一個表格，比較直觀，此處借用、分享如下。簡單一句話就是，對于載荷來講，嚙齒類相關，則首選嚙齒，反之，僅猴相關，則選猴。大部分情況應該是，抗體部分僅猴為相關種屬，載荷部分則大鼠和猴均相關，故開展ADC猴毒理+單獨載荷大鼠毒理組合研究。或者抗體部分和載荷部分大鼠和猴均相關，則開展ADC大鼠和猴毒理，同時大鼠試驗中增設1組單獨的載荷組。

關于這部分，CDE也分享過資料，如下圖所示，邏輯是一樣的。

支持IND的一般毒理研究

ICH S9 明確指出，對于結合型產品，完整ADC的安全性是主要關注點。在S9問答文件中進一步明確，ADC的整個分子應在至少一個種屬中進行測試，單抗不必單獨研究。此外，對于未結合的物質（如載荷）的安全性評估，可以進行有限的評估。關于載荷的毒性評價，ICH S6建議遵循新化學實體的方法，即進行完整的包括兩個種屬的非臨床毒理學評估。當然，抗腫瘤產品還是以ICH S9要求為主。

在GLP非臨床研究中，藥物給藥途徑必須與臨床試驗中使用的途徑完全一致。生物制劑容易降解，因此給藥途徑通常限于注射方式，如靜脈輸注、皮下注射、皮內注射或肌肉注射。如果需要改變臨床給藥途徑，則需要額外的動物研究來評估藥物分布的變化并確定安全性。

初步安全性評估可能包括劑量范圍探索研究或其他非GLP研究，以幫助確定最大耐受劑量（MTD）并選擇用于正式GLP研究的劑量水平。對于ADC分子，不需要進行急性毒性研究。重復給藥毒性研究包括對動物健康狀況的評估，包括行為變化、外觀、體重、攝食量、臨床病理學參數以及器官和組織的顯微鏡檢查等。重復給藥毒性試驗中應考慮藥物毒性靶器官，并在適當的情況下評估潛在的可逆性。通過這些研究，可以為FIH臨床試驗的起始劑量選擇提供依據。

支持IND的GLP研究的給藥周期應支持預期的臨床給藥計劃，通常取決于分子的半衰期。單抗的半衰期通常支持每周或更少頻率的給藥。在非臨床和臨床研究中，ADC的給藥頻率傾向于每3周給藥一次（Q3W），以提高對載荷的耐受性。ADC在第1周給藥，隨后2周不給藥，視為一個治療周期。根據這種給藥方案，單次給藥后進行2周觀察期通常被認為可以支持FIH試驗。然而，S9問答文件特別指出，毒性研究中至少需要兩次ADC給藥以支持初始臨床試驗（即在研究第1天和第22天給藥）。需要注意的是，第二次給藥后的毒性通常大于第一次給藥后的毒性。動物毒性研究中的給藥頻率應支持臨床中的給藥頻率，因此毒性研究的給藥間隔可以設為2周或3周。

以曲妥珠單抗美坦新（trastuzumab emtansine，T-DM1）為例，進行了兩項重復給藥的非人靈長類動物（NHP）研究。第一項研究為4次重復給藥，每3周給藥一次（Q3W），劑量范圍為3~30 mg/kg，最長恢復期為6周。TCR研究確認了人和NHP正常上皮組織中HER2的表達情況。載荷DM1的作用機制是抑制微管聚合，導致有絲分裂中期阻滯。T-DM1相關發現包括肝臟、骨髓/血液學（主要是血小板）、淋巴器官毒性以及處于有絲分裂中期阻滯的上皮細胞和髓系細胞數量增加。

ADC中的載荷部分通常是一種毒素，用于殺死ADC靶向的癌細胞。盡管ADC的安全性評估是最重要的，但動物中觀察到的毒性通常與載荷有關。不同的載荷類別對應的特定毒性已大致清楚。如果載荷之前已經經過評估，則可能不需要額外進行GLP毒性研究或進一步評估。對于一種新型毒素，通常需要在毒性研究中進行表征，研究通常在嚙齒動物中進行。這可能是一項多劑量的單次給藥研究，并隨后進行短暫的恢復期觀察。研究需設置標準的毒理學參數（如臨床觀察以及臨床和解剖病理學）。已上市ADC載荷的分類、作用機制、動物和人體毒性特點總結如下表所示。

ADC的最后一個組成部分是連接子，它負責將毒性載荷與單抗結合。單獨研究游離連接子相關的毒性可能并不必要。在一些毒理學研究中，分別對載荷和連接子-載荷進行了考察，結果顯示毒性相似且與小分子相關，這表明與載荷相關的毒性相比，連接子相關的毒性較小。

支持晚期臨床或上市的重復給藥毒理研究

如果計劃在臨床試驗中改變給藥方案或給藥方式，且與之前在動物研究中考察的不同，則可能需要額外進行毒性研究。

如果方案不變，在關鍵的Ⅲ期臨床試驗之前，可能需要進行一項更長周期的GLP重復給藥毒性研究。對于用于腫瘤治療的ADC，通常3個月的研究足以支持后續開發。即使抗癌藥物被證明能延長患者生存期，或應用于非立即危及生命的其他腫瘤適應證，通常也不需要額外進行一般毒理學研究。在目標人群中獲得的臨床安全性數據比在額外動物研究中生成的數據更能用于評估人體風險。

遺傳毒性

生物制品無需進行遺傳毒性研究，因為它們不會與DNA或其他染色體物質直接相互作用。因此，ADC整體無需進行遺傳毒性評估。然而，ADC的另外兩個組分——連接子和載荷，則要考慮。

先看下連接子。連接子分為可切割和不可切割兩類。可切割連接子可在細胞內的酶或化學條件下釋放載荷，而不可切割連接子則始終與抗體共價結合。通常無需單獨對連接子進行評估，但進行體外QSAR測試是一個很好的初步判斷方法。QSAR評估對細菌回復突變試驗（Ames試驗）的結果具有很高的預測性，如果連接子分子在適當的QSAR評估中未觸發任何潛在致突變結構警報，則可被視為非致突變性物質，無需進一步測試。如果識別出結構致突變性警報，則需要進一步測試。載荷也可以包括在QSAR初步評估中。

載荷部分需要進行遺傳毒性評估。標準的試驗組合包括體外和體內試驗，以確定藥物是否誘導遺傳損傷。通常，體外Ames試驗可能足以支持IND申請。如果結果為陽性，則無需進一步測試。如果Ames試驗為陰性，但體外染色體損傷試驗（如染色體畸變、微核或小鼠淋巴瘤tk?/?試驗）為陽性，則應考慮進行體內遺傳毒性測試。需要注意的是，由于Ames試驗使用的是細菌，因此僅對真核細胞有毒性的載荷可能會測試為陰性。在啟動2期臨床試驗之前，需要完成完整的遺傳毒性試驗組合，通常包括兩項額外的研究：體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗和體內嚙齒動物骨髓微核試驗。

如果載荷之前已經進行過遺傳毒性評估，這些數據可能足以支持ADC的后續開發。要根據載荷具體情況case by case分析。

生殖毒性

根據ICH S9，擬用于晚期腫瘤患者的藥物臨床試驗或上市，生育力、早期胚胎發育毒性試驗和圍產期毒性試驗不是必需的。生育力損傷評估可以在一般毒性研究中伴隨考察。雖不是必需，抗腫瘤藥物的胚胎-胎兒發育毒性研究可以在提交上市申請時完成。對于小分子藥物，應在兩個種屬中進行評估；對于生物制品，應在相關種屬中進行評估。對于具有遺傳毒性和靶向快速分裂細胞的藥物，這些研究也不需要。ADC的載荷大多屬于這類，直接靶向微管或DNA來殺死癌細胞，最終破壞細胞分裂，故大多無需提交。

如果生物制品的目標患者群體預期壽命較長，則可以考慮在NHP中開展增強的圍產期發育研究。然而，在進行此類研究之前，應首先考慮通過作用機制或敲除小鼠模型等信息進行生殖風險的證據權重（WOE）評估，以評估對胚胎-胎兒發育的生殖危害。如果WOE明確表明存在風險，則無需進行NHP研究。靶向相同通路的其它藥物的結果，也可作為WOE評估證據之一。例如，T-DM1的載荷DM1已在小鼠中顯示出胚胎毒性、致畸性和染色體斷裂性。大鼠靜脈注射DM1（0.07-0.2 mg/kg）后，其體內的血漿濃度與接受3.6 mg/kg T-DM1每三周一次治療的患者體內血漿濃度相當。因此，患者將暴露于會導致胎兒損害的DM1濃度。因此，T-DM1的藥物標簽上有黑框警告，提示胚胎-胎兒毒性。

致癌性

致癌性研究的要求通常取決于藥物類別和適應癥。對于治療晚期癌癥的藥物，不需要進行致癌性研究。然而，如果ADC用于治療治愈率高且疾病復發率低或復發延遲時間長的適應癥，則可能需要開展相關研究。

其他毒性

局部刺激性試驗可考慮伴隨重復給藥毒理研究開展。

溶血性研究參見《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》。

過敏試驗通常無需開展。

光安全性：在1期臨床試驗前，應評估潛在風險，并進行臨床風險控制。應在3期前提供符合ICH S10所述原則的光安全性評估。

免疫原性/免疫毒性：免疫原性可伴隨重復給藥毒性開展。免疫毒性方面，由于ADC的細胞毒性載荷會導致快速分裂細胞（如骨髓祖細胞）的死亡，免疫抑制是可以預期的。對于抗癌藥物而言，標準毒性研究中對免疫細胞（如淋巴細胞和B細胞）的影響評估通常是足夠的。然而，對于其他適應證，可能需要根據ICH S8指南中概述的策略視情況進行額外評估。

最后

最后大體總結下非臨床毒理研究需要開展的內容，按照完整ADC、抗體和載荷進行分類，并羅列了各項研究擬提交的階段。

為方便大家查閱，將之前總結的13款ADC非臨床藥理毒理研究內容也一起放在文末，供參考。

Mylotarg是由Pfizer公司開發的靶向CD33的ADC產品，通用名Gemtuzumab ozogamicin。2005年5月17日退市，2017年9月1日重新獲批上市，用于急性髓系白血病的治療。由于是第一款ADC產品，毒素分子Calicheamicin的背景數據不多，因此非臨床研究內容比較全面。

ADCETRIS是由Takeda/Seattle Genetics公司開發的靶向CD30的ADC產品，通用名Brentuximab vedotin。2011年8月19日獲批上市，用于復發或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）、復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）等疾病的治療。是第一款毒素為MMAE的ADC產品。同樣，毒素分子比較新，對毒素分子的體外代謝、毒理特點、hERG、作用機理等進行了單獨、詳細研究。

Kadcyla是由ImmunoGen/Roche公司開發的靶向HER2的ADC產品，通用名Trastuzumab emtansine，叫的比較多的名字是T-DM1。2013年2月22日獲批上市，用于HER2陽性乳腺癌的治療。是第一款毒素為DM1的ADC產品，也是首個作用于實體瘤的ADC產品。考慮到DM1是全新毒素，非臨床部分研究如下圖所示，非常系統。

Besponsa是由Pfizer/Celltech公司開發的靶向CD22的ADC產品，通用名Inotuzumab ozogamicin。2017年8月17日獲批上市，用于急性淋巴細胞白血病的治療。毒素與首款上市的ADC產品Gemtuzumab ozogamicin類似，都是采用的Calicheamicin，即可使DNA雙鏈斷裂的卡奇霉素。考慮到Calicheamicin藥理作用、毒性特征和代謝特征已開展過詳細研究，特點已經比較明確，非臨床研究未再對毒素部分進行詳細表征。整體非臨床研究內容也精煉了很多。

Lumoxiti是由阿斯利康/Innate pharma公司開發的靶向CD22的ADC產品，通用名Moxetumomab pasudotox。2018年9月13日獲批上市，用于復發或難治性毛細胞白血病的治療。推測毒素PE38是蛋白毒素的原因，非臨床研究未對毒素分子的體外代謝和毒理學特征進行單獨表征。目前為止，已上市的ADC產品中，只有Lumoxiti采用了該毒素。

Polivy是由Roche/Seattle Genetics公司開發的靶向CD79b的ADC產品，通用名Polatuzumab vedotin。2019年6月10日獲批上市，用于彌漫大B細胞瘤的治療。是第二款采用MMAE作為毒素的ADC產品。但依然對MMAE進行了單獨的安全性考慮，并較ADCETRIS額外開展了光毒性研究。不過，體外代謝部分，因MMAE的代謝特點已經比較清楚，未開展過多的單獨研究。

PADCEV是由Agensys/Seattle Genetics公司開發的靶向Nectin-4的ADC產品，通用名Enfortumab vedotin，毒素為MMAE。2019年12月18日獲批上市，用于尿路上皮癌的治療。

Enhertu是由一三共/阿斯利康公司開發的靶向HER2的ADC產品，通用名Trastuzumab deruxtecan，毒素為Dxd。2019年12月20日獲批上市，用于HER2陽性乳腺癌、胃癌的治療。

Trodelvy是由吉利德公司/Seattle Genetics開發的靶向Trop-2的ADC產品，通用名Sacituzumab govitecan，毒素為SN-38，是伊立替康的活性代謝產物。2020年4月22日獲批上市，用于三陰乳腺癌、尿路上皮癌的治療。

Akalux是由Rakuten aspyrian開發的靶向EGFR的ADC產品，通用名Cetuximab sarotalocan，毒素IRDre700DX，是一種光活性化學物質，通過近紅外照射后，激活并殺死癌細胞。2020年9月25日獲批上市，用于頭頸癌的治療。

Lonca是由ADC therapeutics SA開發的靶向CD19的ADC產品，通用名Loncastuximab tesirine。首個以PBD為毒素上市的ADC產品。2021年4月24日獲批上市，用于彌漫大B細胞瘤的治療。

TIVDAK是由Genmab/Seagen開發的靶向TF的ADC產品，通用名TISOTUMAB VEDOTIN，毒素為MMAE。2021年9月22日獲批上市，用于胃癌或轉移性宮頸癌的治療。

Elahere是由ImmunoGen開發的靶向FRα的ADC產品，通用名Mirvetuximab Soravtansine。首個以DM4為毒素上市的產品。2022年11月獲批上市，用于卵巢癌的治療。

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