GLP機(jī)構(gòu)非臨床研究方案撰寫要求一覽

一、研究標(biāo)題（Study Title）

1.法規(guī)要求

21 CFR Part 58僅要求標(biāo)題“具有描述性”（descriptive），但未給出具體標(biāo)準(zhǔn)，表述較為模糊。

2.行業(yè)最佳實踐

為便于識別、歸檔和監(jiān)管審評，建議采用標(biāo)準(zhǔn)化格式的標(biāo)題，包含以下關(guān)鍵信息：

3.示例

RXXXX:A 28-day oral gavage toxicity study of Compound XYZ in Sprague-Dawley Rats with a14-day recovery period.
（RXXXX：化合物XYZ在Sprague-Dawley大鼠中經(jīng)口灌胃給藥28天毒性研究，含14天恢復(fù)期。）

4.編號管理說明

CRO（合同研究組織）通常根據(jù)其主計劃表（Master Schedule）分配純數(shù)字型唯一研究編號。申辦方（Sponsor）常另設(shè)一套內(nèi)部研究編號，用于自身數(shù)據(jù)管理和申報文件組織，可能與CRO編號不同。

標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)題有助于監(jiān)管人員快速把握研究設(shè)計、階段及用途，提升審評效率。

二、研究目的（Purpose of the Study）

1.定位與作用

是對研究核心目標(biāo)的簡明陳述，屬于方案中的基本要素；可與標(biāo)題內(nèi)容高度重合，但應(yīng)更完整、更具描述性。

2.撰寫建議

應(yīng)清晰說明：研究終點(diǎn)（如毒性、毒代動力學(xué)）；動物性別與種屬；給藥方案（途徑、周期）；是否包含恢復(fù)期評估。

3.示例

“To determine the toxicity and toxicokinetics of Compound X in male and female rats when administered by oral gavage for 28 days, and to evaluate recovery from any potential toxic effects.”
（旨在評估化合物X經(jīng)口灌胃給藥28天后在雄性和雌性大鼠中的毒性及毒代動力學(xué)特征，并考察潛在毒性效應(yīng)的可逆性。）

三、受試物與對照物的識別（Identification of Test and Control Articles）

1. 基本識別信息

必須提供：名稱、化學(xué)文摘號（CAS No.）或內(nèi)部代碼編號；

通常情況：受試物名稱多為企業(yè)內(nèi)部化合物代號（如“Compound XYZ”）。

2. 推薦補(bǔ)充信息（雖非強(qiáng)制，但強(qiáng)烈建議）

目的：確保不同研究間數(shù)據(jù)可比性，支持科學(xué)解讀與監(jiān)管評估。

3.對照物與參比物（Reference Article）

OECD GLP明確要求識別參比物質(zhì)（Reference Item，即對照物質(zhì)）；

FDA GLP（21 CFR Part 58）未明確定義“參比物”，但實踐中通常包含陽性/陰性對照或溶媒對照，并需明確標(biāo)識。

4.儲存條件與留樣要求

儲存條件

方案中應(yīng)明確受試物、對照物及留樣（reserve samples）的儲存要求，包括：溫度范圍、濕度控制、避光要求等。

留樣（Reserve Samples）

定義：指研究中所用每一批次受試物的代表性樣品；

法規(guī)依據(jù)：21 CFR 211.170（雖屬cGMP條款，但常被參考用于GLP研究）規(guī)定：1）留樣量：至少為完成全部質(zhì)量檢測所需量的兩倍（不包括無菌和熱原檢測）；2）保存期限：需在試驗機(jī)構(gòu)保存至研究結(jié)束后規(guī)定時間（通常覆蓋整個研究周期及必要復(fù)測窗口）。

5.關(guān)于批次號（Lot/Batch Number）的最佳實踐

是否強(qiáng)制？否，非GLP法規(guī)硬性要求。

不過，推薦做法是在方案中注明所用受試物的生產(chǎn)批次號。若研究中途更換批次，需通過方案修訂（amendment）記錄。

新舊批次使用日期需明確標(biāo)注，便于：1）分析治療期間出現(xiàn)的毒性是否與批次相關(guān)；2）評估批次特異性雜質(zhì)的影響；3）雖然批次信息通常記錄在原始數(shù)據(jù)或最終報告中，但寫入方案更便于快速查閱。

6.GMP生產(chǎn)的API能否用于GLP研究？

1）法規(guī)立場

GLP研究不要求使用GMP物料。

但允許使用GMP生產(chǎn)的API，前提是：在GLP研究報告中聲明此為“GLP例外”（GLP exception），因GMP與GLP在質(zhì)量體系上存在差異。提供完整的質(zhì)量分析證書（Certificate of Analysis, CoA）。

2）FDA接受情況

FDA已接受使用以下物料開展的非臨床研究：1）GMP生產(chǎn)的API（常見于為I期臨床制備的原料）；2）非GMP/非GLP的工程批次（engineering batches），前提是：API表征充分；CoA包含覆蓋整個給藥周期的有效期或復(fù)驗期；生產(chǎn)商具備可靠、可重現(xiàn)的生產(chǎn)工藝記錄。

3）風(fēng)險提示

使用未充分表征的非GLP API存在監(jiān)管拒收風(fēng)險。若API純度、雜質(zhì)譜或穩(wěn)定性不明，可能導(dǎo)致非臨床數(shù)據(jù)不被認(rèn)可，影響后續(xù)臨床或注冊進(jìn)程。

四、非臨床研究方案中“申辦方”與“試驗機(jī)構(gòu)”信息的填寫要求

1.基本內(nèi)容（FDA要求）

方案中需明確：申辦方（Sponsor）；開展研究的試驗機(jī)構(gòu)名稱和地址（Testing Facility）。此項要求相對直接，但實際操作中需注意細(xì)節(jié)，尤其在多地點(diǎn)或跨國研究中。

2.OECD GLP的更詳細(xì)規(guī)定

OECD GLP對相關(guān)信息提出了更全面的要求，包括：

根據(jù)OECD定義：

“試驗機(jī)構(gòu)”=研究負(fù)責(zé)人（SD）所在地點(diǎn)；

“試驗點(diǎn)”=PI所在的其他執(zhí)行地點(diǎn)。

3.行業(yè)實踐與監(jiān)管考量

盡管FDA法規(guī)未強(qiáng)制要求提供所有地址和人員信息，但目前全球申報實踐中，方案普遍包含：申辦方、試驗機(jī)構(gòu)、各試驗點(diǎn)、研究負(fù)責(zé)人、主要研究者的姓名、地址及聯(lián)系方式。這已成為國際監(jiān)管申報的標(biāo)準(zhǔn)格式。

4.地址信息的重要性

許多CRO擁有多個分支機(jī)構(gòu)或?qū)嶒炇摇?/p>

明確標(biāo)注具體開展研究的地點(diǎn)地址至關(guān)重要，原因包括：1）若該地點(diǎn)曾被FDA發(fā)出483缺陷通知或存在合規(guī)問題，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可快速核查；2）在FDA審計或質(zhì)疑研究數(shù)據(jù)完整性時，能準(zhǔn)確定位責(zé)任單位；3）有助于確保審計追蹤（audit trail）的準(zhǔn)確性和透明度。

五、非臨床試驗系統(tǒng)（數(shù)量、體重、性別、來源、種屬、品系/亞系、年齡等）

1.測試系統(tǒng)的關(guān)鍵特征及其科學(xué)意義

在非臨床毒理學(xué)研究中，必須在方案中明確以下試驗系統(tǒng)特征（通常為實驗動物）：

所有這些變量均可能影響受試物的藥代動力學(xué)、毒代動力學(xué)及毒性表現(xiàn)，是跨研究數(shù)據(jù)比較和風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。

2.各要素的具體要求與最佳實踐

1）動物數(shù)量（Group Size）

如一般亞慢性毒性研究（如28天、90天），嚙齒類通常每組每性別10–12只（行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，雖非法規(guī)強(qiáng)制）。當(dāng)然，國內(nèi)數(shù)量要求更多一些，一般不少于15只/性別。

生殖毒性研究（如胚胎-胎仔發(fā)育）要求16–20只孕鼠（ICH Draft Guideline, 2017）；致癌性研究通常需要更大樣本量以確保統(tǒng)計效力。

目標(biāo)是在倫理（3R原則）與科學(xué)可靠性之間取得平衡。另外，國內(nèi)外對動物數(shù)量要求可能與此不一致，可參考具體指導(dǎo)原則。

2）體重范圍

設(shè)定合理范圍：減少個體變異性；識別并剔除健康狀況不佳的“離群值”動物；作為隨機(jī)分組依據(jù)，避免組間基線偏差。

3）性別選擇

常規(guī)毒理研究：必須同時使用雄性和雌性動物；

例外情況：生殖毒性研究（如僅用孕雌性）；安全藥理學(xué)研究（若已知無性別差異）。

性別差異的典型案例（嚙齒類）：雄性大鼠細(xì)胞色素P450酶水平更高→藥物清除更快，可能導(dǎo)致系統(tǒng)暴露量（AUC）降低。需采用不同劑量，使兩性暴露相當(dāng)。

4）動物來源（Supplier）

應(yīng)記錄供應(yīng)商名稱及設(shè)施地址；

原因：某些供應(yīng)商可能存在隱性感染（如病毒、寄生蟲），影響藥物反應(yīng)；遺傳漂變（Genetic drift）可能導(dǎo)致背景病理發(fā)生率變化，生殖指標(biāo)波動。

優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商通常提供歷史繁殖與健康數(shù)據(jù)，有助于數(shù)據(jù)解讀與跨研究比對。

5）種屬與品系

種屬差異：極為常見（如犬對某些心臟毒性更敏感，猴更接近人）；

品系差異：較少但存在，例如：Brown Norway大鼠對藥物誘導(dǎo)的皮膚藥疹高度敏感。

選擇應(yīng)基于科學(xué)合理性與監(jiān)管接受度。

6）年齡要求

比如一般毒理學(xué)研究，使用性成熟青年動物為默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，如大鼠8-10周齡，犬5-7個月（國內(nèi)要求6-12月）。而慢性/致癌性研究，則需確保足夠動物存活至研究結(jié)束，選擇更年幼動物，如大鼠5-6周齡。當(dāng)然，幼齡動物研究，則要根據(jù)目標(biāo)患者年齡、靶器官毒性及給藥窗口確定。

如果使用未成熟動物，需謹(jǐn)慎評估其對發(fā)育中器官系統(tǒng)（如生殖、神經(jīng)、免疫）的影響。

3.試驗系統(tǒng)的識別

1）個體識別的重要性

在非臨床毒理學(xué)研究中，對每只實驗動物進(jìn)行準(zhǔn)確識別至關(guān)重要，原因包括：確保正確動物接受正確劑量；保證各項操作（如采樣、觀察、解剖）；避免數(shù)據(jù)混淆，保障數(shù)據(jù)完整性與可追溯性。

2）常用識別方法

主要識別方式（推薦用于GLP研究）為植入式微型芯片（Microchip）：通過計算機(jī)連接的掃描儀讀取唯一編號；可自動記錄并追蹤動物接受的各項操作；是當(dāng)前GLP毒理實驗室的主流做法。

輔助/備用識別方式：皮膚紋身（Tattoo）、耳標(biāo)、永久性記號筆標(biāo)記

這些手動方法通常作為微芯片失效時的備份手段，確保即使技術(shù)故障也能維持個體識別。

3）群養(yǎng)vs.單籠飼養(yǎng)對識別的影響

特別注意：某些個體（尤其是雄性小鼠）具有較強(qiáng)攻擊性，易與籠伴打斗。此類動物需臨時或永久單籠飼養(yǎng)，并在方案或原始記錄中說明原因。

六、試驗設(shè)計描述及偏倚控制方法

1.試驗設(shè)計描述

試驗設(shè)計應(yīng)在研究方案中清晰說明，通常以表格形式呈現(xiàn)，包含以下關(guān)鍵要素：研究分組（Study Groups），明確各組設(shè)置（如對照組、低/中/高劑量組）；每組動物數(shù)量及性別分布，如“10只雄性+10只雌性/組”；劑量水平（Dose Levels），以mg/kg或其他合適單位表示；給藥體積與濃度，確保給藥一致性（如5mL/kg，10mg/mL）；衛(wèi)星組（Satellite Groups），包括用于毒代動力學(xué)（TK）或恢復(fù)期觀察的額外動物；對照組類型，標(biāo)注陰性對照（如溶媒對照）、陽性對照（如已知毒性化合物）。此類表格有助于審評人員快速理解整體研究架構(gòu)和劑量-反應(yīng)關(guān)系設(shè)計。如下表所示。

其它如給藥途徑（對于靜脈輸注（IV infusion）研究，需注明輸注速率（如 mg/kg/h）、輸注持續(xù)時間（如 30 分鐘、24 小時））、給藥頻率和周期也應(yīng)在方案中注明。此外，方案中還應(yīng)注明給藥途徑（如與臨床擬用途徑一致）、給藥劑量選擇的理由。

2.偏倚控制方法（Control of Bias）

為確保數(shù)據(jù)客觀性和科學(xué)可靠性，需在關(guān)鍵環(huán)節(jié)采取系統(tǒng)性措施減少偏倚：

1）動物隨機(jī)分組（Randomization）

嚙齒類動物（大鼠、小鼠等）：采用計算機(jī)生成的隨機(jī)分配程序；優(yōu)先使用能平衡各組體重分布的算法（如區(qū)組隨機(jī)化），避免因體重差異引入混雜因素。

大型動物（犬、非人靈長類、小型豬等）：隨機(jī)化前進(jìn)行給藥前篩選，包括臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、生化等）；心電圖（ECG）評估。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在明顯異常指標(biāo)的個體；無法適應(yīng)群養(yǎng)（如攻擊性強(qiáng)）的動物。

2）解剖順序隨機(jī)化

在剖檢階段，按劑量組隨機(jī)或交錯順序進(jìn)行操作，目的是避免技術(shù)人員因知曉劑量信息而無意識產(chǎn)生觀察或記錄偏差（如對高劑量組更仔細(xì)檢查）。

七、非臨床GLP研究中飼料、飲水及溶媒/助懸劑等輔料的描述要求與質(zhì)量控制規(guī)范

1.飼料、溶媒及其他輔料的描述要求

根據(jù)GLP法規(guī)（如21CFRPart58），研究方案中必須明確說明以下內(nèi)容：

1）飼料信息

種類與來源：需注明所用飼料的名稱、供應(yīng)商及是否為標(biāo)準(zhǔn)實驗動物飼料；

污染物控制要求：必須提供飼料中可合理預(yù)期存在的污染物（如重金屬、農(nóng)藥殘留、霉菌毒素、植物雌激素等）；

需設(shè)定可接受的限量標(biāo)準(zhǔn)（specifications），確保這些污染物不會干擾研究目的或結(jié)果。

特別注意：大豆類嚙齒類飼料中含有的植物雌激素（如染料木黃酮）可能影響發(fā)育毒性或內(nèi)分泌干擾研究的結(jié)果，因此在相關(guān)研究中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇低雌激素或無大豆飼料。

2）溶媒/助懸劑/載體（Vehicle）

常用輔料包括：羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素（CMC）、吐溫80、生理鹽水、植物油等；

要求：使用公認(rèn)無毒、藥用級或分析純級別的材料；提供制造商的純度分析報告（Certificate of Analysis, CoA）；批次信息需記錄，并能與研究數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)。

3）混合前處理說明

若受試物需通過溶劑溶解、乳化或懸浮后再與載體（如飼料、水、灌胃液）混合，應(yīng)詳細(xì)描述該過程。

包括：輔料名稱、濃度、配制方法、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如適用）。

2.飼料與飲水的質(zhì)量控制實踐

1）飼料

通常由大型實驗動物飼料生產(chǎn)商供應(yīng)；每批飼料均進(jìn)行污染物檢測（如霉菌毒素、營養(yǎng)成分、雌激素活性物質(zhì)）；檢測報告由試驗機(jī)構(gòu)歸檔，并與具體研究關(guān)聯(lián)。

2）飲水

一般來源于市政飲用水系統(tǒng)，市政部門或第三方實驗室定期提供水質(zhì)分析報告。

試驗機(jī)構(gòu)可額外檢測：微生物（如細(xì)菌總數(shù)、大腸桿菌）；氯含量、pH值、重金屬等。

目的：確保動物房供水無污染、適于實驗動物長期飲用。

飼料和飲水的質(zhì)量直接影響動物健康狀態(tài)及藥物反應(yīng)，必須在方案中明確規(guī)格并持續(xù)監(jiān)控。

3.GLP合規(guī)性要求：記錄審查與文檔留存

研究負(fù)責(zé)人（Study Director）和試驗機(jī)構(gòu)管理層必須：定期審查飼料、飲水、溶媒等輔料的質(zhì)量檢測記錄；書面記錄審查過程及對研究潛在影響的評估；將相關(guān)文件（如CoA、水質(zhì)報告、內(nèi)部檢測結(jié)果）作為原始數(shù)據(jù)的一部分歸檔。

FDA在GLP檢查中曾多次因以下問題發(fā)出483缺陷項：研究負(fù)責(zé)人未審查飼料/飲水污染物數(shù)據(jù)；未記錄審查結(jié)果或影響評估；無法證明輔料質(zhì)量不影響研究完整性。

八、檢測、分析項目及其頻率的描述要求

1.核心內(nèi)容：觀察、評估與操作的時間安排

研究方案中必須明確說明：將進(jìn)行哪些類型的檢測、分析和測量（如臨床觀察、血液學(xué)、生化、組織病理學(xué)、心電圖等）；

每項操作的具體時間點(diǎn)和頻率（如給藥前、每周一次、末次給藥后24小時、恢復(fù)期結(jié)束等）。

這些內(nèi)容共同構(gòu)成研究的觀察計劃（Observation Schedule），是確保數(shù)據(jù)系統(tǒng)性和完整性的重要依據(jù)。

2.操作細(xì)節(jié)的呈現(xiàn)方式

詳細(xì)操作步驟（如采血技術(shù)、麻醉方法、解剖流程等）通常不重復(fù)寫入方案，而是引用試驗機(jī)構(gòu)已有的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）；在方案中注明“按SOP編號XXX執(zhí)行”即可。

但以下與特定研究或評估相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)節(jié)必須在方案中明確說明：

這些細(xì)節(jié)直接影響樣本質(zhì)量和檢測結(jié)果可靠性，不能僅依賴SOP，需在方案中具體規(guī)定。

總之，建議使用表格形式列出所有檢測項目、時間點(diǎn)、頻率及樣本要求，提升可讀性；對關(guān)鍵毒性終點(diǎn)（如神經(jīng)行為、生殖功能、免疫指標(biāo)）的評估方法應(yīng)特別詳盡；若某項檢測采用非標(biāo)準(zhǔn)方法或定制化流程，必須在方案中完整描述，不可僅引用SOP；所有引用的SOP應(yīng)為現(xiàn)行有效版本，并在原始數(shù)據(jù)中可追溯。

九、非臨床GLP研究中需保存的記錄類型及法定/行業(yè)保留期限要求

1.需歸檔保存的記錄范圍（依據(jù)21 CFR 58.190）

為確保研究可完整重建（reconstruct the study），以下材料必須歸檔保存：

所有電子與紙質(zhì)記錄原則上均應(yīng)歸檔，除非明確不屬于“原始數(shù)據(jù)”（參見法規(guī)對原始數(shù)據(jù)的定義）。

2.記錄保存期限（依據(jù)21 CFR 58.195）

保存期限取決于研究用途及申報狀態(tài)，具體如下：

1）支持獲批上市申請的研究

適用情形：研究數(shù)據(jù)用于支持已獲FDA批準(zhǔn)的藥品/器械上市申請（NDA、BLA、PMA等）；

保存期限：自FDA批準(zhǔn)之日起，至少保存2年。

2）支持IND或IDE的研究

適用情形：研究用于新藥臨床試驗申請（IND）；

保存期限：自向FDA提交該研究數(shù)據(jù)之日起，至少保存5年。

注意：盡管IND/IDE本身未獲“最終批準(zhǔn)”，但因其處于研發(fā)關(guān)鍵階段，監(jiān)管要求更長的保存期。

3）未用于任何申報的研究

適用情形：研究完成后未提交給FDA用于任何申請（如早期篩選、終止項目）；

保存期限：自研究完成、終止或中止之日起，至少保存2年。

3.CRO實際操作慣例

多數(shù)CRO在協(xié)議中約定：研究結(jié)束后先由CRO保存1年；屆時聯(lián)系申辦方（Sponsor），確認(rèn)檔案后續(xù)處置方式（繼續(xù)保存、轉(zhuǎn)移或銷毀）；此做法便于申辦方根據(jù)項目進(jìn)展決定長期歸檔策略。

4.企業(yè)額外保留策略（超出法規(guī)最低要求）

部分公司出于以下考慮，選擇無限期保存（indefinite retention）：藥物未來可能拓展新適應(yīng)癥；應(yīng)對潛在監(jiān)管問詢或訴訟；支持生命周期管理或?qū)＠m紛；此類決策通常基于內(nèi)部質(zhì)量政策或風(fēng)險管理框架。

十、非臨床GLP研究中方案批準(zhǔn)的規(guī)范要求與各方職責(zé)

1.方案批準(zhǔn)的核心要求

根據(jù)GLP規(guī)范，研究方案批準(zhǔn)必須包含以下兩項關(guān)鍵信息：申辦方（Sponsor）；研究負(fù)責(zé)人（Study Director）。此過程也稱為“方案定稿”（protocol finalization），是研究正式啟動前的必要合規(guī)步驟。

2.簽署主體與責(zé)任分工

若使用電子簽名系統(tǒng)，需符合21 CFR Part 11等法規(guī)要求。

所有方案及后續(xù)修訂的申辦方批準(zhǔn)記錄，必須保存在研究往來文件（study correspondence file）中，供未來核查或?qū)徲嬍褂谩?/p>

3.“申辦方”的定義因研究場所而異

可以參考OECD對申辦方與試驗機(jī)構(gòu)的定義。

十一、統(tǒng)計方法描述要求

1. 撰寫責(zé)任

統(tǒng)計方法部分應(yīng)由熟悉研究設(shè)計和所用統(tǒng)計軟件的專業(yè)統(tǒng)計人員撰寫。現(xiàn)代實驗室數(shù)據(jù)系統(tǒng)通常內(nèi)置統(tǒng)計模塊或與專業(yè)統(tǒng)計軟件（如 SAS、R、JMP）集成。

2. 法規(guī)要求

GLP 法規(guī)（如 21 CFR Part 58或 OECD GLP）未強(qiáng)制規(guī)定具體統(tǒng)計方法；方法選擇由試驗機(jī)構(gòu)和研究負(fù)責(zé)人（Study Director）根據(jù)科學(xué)合理性決定。

3. 常規(guī)實踐

所有成熟GLP實驗室均配備統(tǒng)計支持人員；

最常用方法：方差分析（ANOVA）；事后多重比較檢驗（Post-hoc tests，如 Dunnett’s test）；以同期對照組（concurrent control）為基準(zhǔn)，評估受試物處理效應(yīng)。

目的：確保數(shù)據(jù)分析方法科學(xué)、透明、可重復(fù)，并能有效識別劑量-反應(yīng)關(guān)系或毒性信號。

十二、方案修訂與偏離的管理規(guī)范

方案修訂（Amendment）與偏離（Deviation）的管理

1. 方案修訂（Protocol Amendment）

定義：指研究啟動后（即研究負(fù)責(zé)人簽署方案之后）對原方案的有意、計劃性修改。

最佳實踐：采用“重發(fā)完整方案 + 變更高亮”方式，提升可讀性與合規(guī)性。

2. 方案偏離（Protocol Deviation）

監(jiān)管風(fēng)險

FDA 在檢查中常因以下問題發(fā)出483缺陷項：研究負(fù)責(zé)人未及時確認(rèn)或記錄偏離；未評估偏離對研究完整性的影響；偏離頻發(fā)但無根本原因分析。

關(guān)鍵原則：所有偏離必須透明、及時、可追溯、有評估。

引自：《Good Laboratory Practice for Nonclinical Studies》一書

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