年度進展丨陳小兵教授：2025年食管癌相關研究進展（上）

摘要：2025年，食管癌研究在免疫治療、精準治療及個體化策略方面取得系統性進展。新輔助治療領域，多項研究顯示化療聯合免疫治療在生存獲益方面顯著優于傳統放化療，放療技術理念向“免疫保護性精準放療”演進。療效評估體系從宏觀病理分級演變為微小殘留病灶動態監測，器官保留策略通過高級別循證醫學證據證實了在特定人群中的可行性。晚期系統治療方面，雙特異性抗體、抗體偶聯藥物及“去化療”聯合方案豐富了治療格局，生物標志物探索為精準篩選獲益人群提供了關鍵工具。基礎研究通過對腫瘤微環境、耐藥機制的深度解析及新靶點發現，為未來治療提供了深刻洞察與全新方向。

作者：河南省腫瘤醫院（中國醫學科學院腫瘤醫院河南醫院）腫瘤內科 陳小兵教授、呂慧芳主任醫師

關鍵詞：食管癌；免疫治療；新輔助治療；微小殘留病灶；腫瘤微環境

注：本文篇幅過長，分為上下兩篇發布，本文為上篇

食管癌是全球范圍內高發的消化道惡性腫瘤之一，其中食管鱗狀細胞癌（ESCC）是我國及東亞地區的主要病理類型。由于早期癥狀不典型，超過60%的患者在初診時已處于局部晚期或存在遠處轉移。應用傳統的手術及放化療手段，患者長期生存率低，預后不佳。當前臨床診療面臨多重挑戰：在局部晚期可手術患者中，盡管以新輔助放化療（NCRT）為代表的綜合治療已成為標準，但術后仍有相當比例患者出現復發轉移，而現有病理分期體系難以精準鑒別出這部分高危人群。在晚期不可手術患者中，盡管化療聯合免疫檢查點抑制劑的一線治療模式顯著改善了總生存，但原發性或獲得性耐藥問題依然突出，目前尚缺乏有效的生物標志物來預測療效并動態監測治療反應。為突破上述困境，食管癌的臨床研究正轉向精準化與個體化的新范式。其核心在于超越傳統的解剖分期，通過對腫瘤分子特征、免疫微環境及循環腫瘤DNA等動態指標的整合分析，實現治療前的優勢人群篩選、治療中的療效實時評估以及治療后的復發風險精準分層，從而為每位患者制定更具針對性的全程管理策略。

局部晚期食管癌治療

01

1.新輔助治療方案的優化

GASTO-1071研究是一項Ⅱ期臨床研究，探索了“特瑞普利單抗聯合化療誘導后序貫同步放化療”的序貫強化新輔助模式。該研究納入90例局部晚期ESCC患者，旨在評估“免疫啟動”與“局部強化”序貫結合的協同潛力。在所有完成治療并接受手術的患者中，病理完全緩解率（pCR）高達55.6%，顯著優于傳統NCRT或新輔助化療聯合免疫治療（NCIT）的歷史數據（30%~40%）。盡管中位生存數據尚在隨訪中，但如此高的pCR率為實現深度腫瘤清除和根治提供了極具前景的新路徑。該研究設計理念在于分步激活全身免疫與強化局部控制，其結果為后續開展大型Ⅲ期隨機對照研究奠定了堅實基礎。

PALACE-2研究是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，前瞻性評估了帕博利珠單抗聯合同步放化療的三聯新輔助方案。該研究納入143例患者，其中125例患者完成全部新輔助治療及后續手術。在這125名患者中，pCR率為43.2%，1年無病生存率達91.1%。該研究最具轉化價值的發現在于其深入的機制探索：通過單細胞測序與細胞因子分析發現，治療前腫瘤微環境中白細胞介素-6（IL-6）高表達與良好的治療反應顯著相關。隨后體內試驗證實，中和IL-6能夠增強CD4+ T細胞的細胞毒功能，從而提升免疫治療療效。這不僅將IL-6確立為潛在的預測性生物標志物，更直接指明了克服耐藥的新方向。對于初始療效不佳者，采用“PD-1抑制劑+IL-6抑制劑”的聯合阻斷可能是一種有效的增效策略。

一項大規模、多中心回顧性研究，采用傾向評分匹配方法，直接比較了NCRT與NCIT在局部晚期可切除食管鱗癌中的長期療效。本研究為當前臨床實踐中關于最優新輔助模式的爭議提供了迄今為止最有力的真實世界證據。該研究納入來自8個中心的1428例患者，分為NCIT組和NCRT組。中位隨訪37個月，與NCRT組相比，NCIT組2年總生存率（81.3% vs. 71.3%）和無病生存率（73.9% vs. 63.4%）均顯著提高，死亡風險降低37%。進一步分析表明，該生存獲益主要源于遠處轉移率顯著降低（13.5% vs. 25.0%），而兩組局部區域復發率相似。這一關鍵發現挑戰了傳統觀念，提示NCIT通過激活系統性免疫反應，在控制全身微轉移灶方面具有獨特優勢，可能是決定長期生存的關鍵因素。該研究結果支持NCIT作為局部晚期鱗癌更具前景的系統治療策略。

2.放療技術的精準優化

一項前瞻性隊列研究首次在大規模臨床人群中建立了放療物理參數、系統性免疫損傷與患者長期生存結局之間的量化關聯。該研究連續納入512例接受根治性同步放化療的局部晚期食管癌患者，精確量化了放療期間對未受累的腫瘤引流淋巴結區域（TDLN）的照射劑量。多變量分析揭示，當TDLN接受≥15 Gy劑量的體積超過50%時，會成為一個獨立的不良預后因素，與局部復發風險增加、遠處轉移風險增加顯著相關。機制上認為，該劑量參數會導致放療后外周血中活化T細胞、CD8+CD28+T細胞等關鍵免疫細胞亞群數量大幅減少。該研究提示，傳統的“預防性淋巴結照射”策略可能因過度損傷免疫關鍵區域而削弱全身抗腫瘤免疫，建議在制定放療計劃時應精細平衡靶區覆蓋與免疫保護，盡可能將TDLN的V15控制在50%以下，這標志著放療實踐從“最大程度覆蓋”向“精準保護”的重要范式轉變。

3.療效評估范式的革命

一項回顧性隊列研究，通過對141例接受新輔助免疫化療的局部晚期食管鱗癌患者的術后樣本進行系統評估，提出了一個多維度的精細化病理反應分層體系。研究發現，在多變量分析中，原發灶的腫瘤退縮分級（TRG）是預測總生存和無進展生存的獨立顯著因素，其預后價值高于淋巴結狀態（ypN）。同時發現“ypT0N0”（原發灶與淋巴結均達到病理完全緩解）的患者預后最佳。該研究認為，“ypT0N0”比傳統的原發灶的“pCR”更全面定義深度緩解，有助于推動術后風險分層與輔助治療決策的進一步精準化。

一項前瞻性隊列研究，首次系統比較了個性化與固定Panel循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測在監測新輔助放化療后微小殘留病灶（MRD）中的效果。該研究前瞻性入組132例接受NCRT后手術的食管鱗癌患者。研究證實，個性化ctDNA檢測具有卓越的靈敏度（基線檢出率99.2%），并能將預測非pCR患者的靈敏度大幅提升至92%~93%。更重要的是，研究確立了ctDNA狀態的核心預后與決策價值：術后ctDNA陽性（MRD陽性）是超越所有傳統病理分期指標的、獨立的最強復發風險預測因子。最關鍵的是，研究發現輔助免疫治療的生存獲益嚴格限定于術后MRD陽性人群。該研究標志著食管癌圍手術期治療邁入了“MRD引導的精準時代”，為未來基于MRD狀態制定個體化輔助治療或主動監測策略提供了迄今為止最高級別的循證醫學證據。

4.器官保留策略的成熟

SANO研究是一項非劣效性Ⅲ期臨床研究，采用創新的階梯楔形集群隨機設計，回答了對于新輔助放化療后達到臨床完全緩解（cCR）的食管癌患者，主動監測是否不劣于立即手術這一根本性問題。該研究納入809例接受新輔助放化療的患者，其中評估為臨床完全緩解并符合最終分析條件的患者共有309例，這些患者被隨機分組：198例患者被分配至主動監測組，111例患者被分配至標準手術組。經過至少2年隨訪，試驗達到主要終點：主動監測組的2年總生存率為74%，標準手術組為71%（調整后HR=1.19），顯示出非劣效性。主動監測組中高達35%的患者成功避免了食管切除術，且總體治療相關死亡率更低。該研究的成功標志著食管癌治療目標從“以切除器官為根治標準”向“以治愈疾病并最大限度保留器官功能”的轉變可能。

《柳葉刀-腫瘤學》同期發表的觀點述評在肯定SANO試驗里程碑意義的同時，審慎剖析了當前器官保留策略廣泛實施面臨的核心障礙。述評指出，臨床完全緩解評估存在約20%~30%假陰性率。非手術治療已成為手術風險高或強烈希望保留器官患者的合理選擇，但其全面確立為新的標準治療模式，必須需要兩個關鍵條件：一是整合ctDNA等更精準的生物標志物鑒別出真正的“生物學治愈者”；二是完成直接比較“非手術方案（如免疫鞏固治療）”與“標準手術方案”的大型Ⅲ期隨機對照試驗。當前仍處于一個范式轉變過渡期。

5.輔助治療的精準化

一項多中心大規模真實世界研究，針對已接受NCIT并獲得R0切除的患者，探討了術后輔助免疫治療的額外獲益。該研究回顧性納入724例患者，通過1:1傾向評分匹配后，最終獲得524例患者（NCIT+手術組與NCIT+手術+輔助免疫治療組各262例）進行平衡比較。研究發現，在整體人群中輔助治療未顯著改善生存。然而，亞組分析揭示，僅對新輔助治療反應不佳的高危殘留人群進行術后輔助免疫治療可獲益。在未達到主要病理緩解（non-MPR）的患者中，輔助治療將2年總生存率從63.9%顯著提升至81.7%。這項研究具有重大的實踐指導價值，它否定了將輔助免疫治療作為“常規鞏固措施”的泛化做法，推動臨床決策邏輯從“是否用”轉變為“對誰用”，即輔助治療應被視為針對NCIT后仍有顯著腫瘤殘留（non-MPR/non-pCR）的高危患者的精準強化策略。

作者丨河南省腫瘤醫院（中國醫學科學院腫瘤醫院河南醫院） 陳小兵教授、呂慧芳醫生

審稿專家丨河南省腫瘤醫院（中國醫學科學院腫瘤醫院河南醫院） 陳小兵教授