王曉東：北生所這15年

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撰文｜王曉東

又是一年過去了。北生所（NIBS）大廳里的圣誕樹再次亮起，紅綠閃爍的燈光提醒我：這是我全職回到北生所的第十五個年頭。今年的燈似乎比往年更亮一些，也許是眼睛開始老花的效果？不過，今年確實北生所的豐收年。

年初，徐墨和邵峰實驗室合作揭示多種過敏原通過在肥大細胞上“打孔”激活I(lǐng)I型免疫反應(yīng)；年中，陳婷實驗室發(fā)現(xiàn)毛發(fā)干細胞竟然是由基底成纖維細胞的鉀離子電信號所激活；再到張二荃實驗室提出統(tǒng)一真核與原核生物生物節(jié)律的時間標尺，居然來源于極慢速的每日十五個ATP水解過程；年底，邵峰實驗室又發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫的新機制。

與此同時，黃牛實驗室在國際會議上發(fā)布了可移植的虛擬篩選框架 SWDOCKP2，實現(xiàn)了每日1.9萬億個蛋白質(zhì)–配體分子對接的理論計算速度，把基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選能力推向了接近整個人類蛋白質(zhì)組覆蓋的尺度。

這些成果看似集中爆發(fā)，實則都是多年積累終于水到渠成?？蒲须m然需要靈光一閃，更多靠的是耐心、重復、以及把“今天不行”忍到“明天再試一次”。我曾開玩笑地對徐墨說，你這是“六年‘墨’一篇”。在五年評估的壓力之下，他居然有勇氣用六年時間才發(fā)第一篇文章，也不怕科研弟子江湖老，脫發(fā)沒有“帽子”罩。

當然，年底依舊不出意外，我本人的實驗室則連續(xù)第十三年與CNS 擦肩而過。

好在我們實驗室的年度賀年MV如期殺青。大概看我們MV的同學，比看我們科研文章的多得多。雖然不能對標網(wǎng)紅科學家，也算是以我們的方式刷一刷存在感。

01 十字路口的北生所

十五年前的初秋，我拉著行李箱全職回國來到北生所紅樓前。燈還是這些燈，樹還是那棵樹。樓外2003年剛成立時種下的那棵銀杏，不過小腿粗細。秋天一到，依然稚嫩的枝杈卻也不吝嗇，抖落出一地金黃。那時離北生所成立剛好七年。七年，對樹不算長；對人，卻足以讓初見之人顯出些許疲態(tài)，舊得不動聲色。這七年間，北生所的科研大樓已滿滿當當，二十來個實驗室分布在四層。不少是在做擬南芥、秀麗線蟲這些“老朋友”。七年前那句“給我1%的生命科學基礎(chǔ)研究經(jīng)費，還你50%的重大原創(chuàng)成果”，那句豪言壯語，還真變成了統(tǒng)計學事實：2012年中國CNS文章二十篇里，有十篇出自這里。

光芒之下，危機卻也悄然顯形。

自2003年起，北生所每年1.3億的穩(wěn)定支持模式，在成立的七年以后，第一次開始顯得吃力。實驗室數(shù)目在長，人員在相應(yīng)增多，通貨膨脹從不講情懷。錢，不夠了?？萍疾亢捅本┛莆酝庑碌膩碓匆粫r半會兒看不見。共同所長和學術(shù)副所長去了北大。北京十月的秋風里，只剩下我一個人站在原地凌亂。

擺在面前的選擇并不復雜：要么放棄，老老實實回去當我的HHMI研究員；要么全職回來，硬扛?；蛘哒f得直白一點：不能同日同月生（入職），可以同日同月死。

不是在危機中滅亡，就是在危機中崛起。我最先想到的，是不是推動成立一個國家級新興技術(shù)研究院，干脆把NIBS并進去，作為生物技術(shù)研究的基石？這個設(shè)想出現(xiàn)得很快，被否定得也同樣干脆。

迷茫之中，收到了很多來自各界朋友的關(guān)切?！而P凰周刊》做了一篇深度報道《十字路口的北生所》，并且第一時間送到了領(lǐng)導案頭。回應(yīng)隨之而來，卻多少有些出人意料：一位多年未曾聯(lián)系的老友托人帶話，要不要去南方某個城市“落腳”；另一位企業(yè)界朋友更直接：NIBS能不能整體成為他們的研發(fā)機構(gòu)，由企業(yè)來養(yǎng)。

那一刻，像是被人輕輕敲了一下后腦勺。與其求人，不如自救。

NIBS這些年持續(xù)不斷地在生命機制上做出原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，為什么不能產(chǎn)業(yè)化？為什么一定要停留在“論文—經(jīng)費—論文”的單循環(huán)里？這樣一來，反而能解決一個從創(chuàng)始之初就懸在頭頂?shù)脑憜枺鹤鳛榈胤秸?，北京市為什么要長期支持一個以基礎(chǔ)科研為主的研究所？如果科研成果能夠就地轉(zhuǎn)化，服務(wù)地方經(jīng)濟，這個問題至少在邏輯上說得過去。

更重要的是，既然北生所被定位為“科技體制改革試驗田”，那它若要繼續(xù)存在下去，就不能只在“做基礎(chǔ)研究”上證明自己，而是要不斷的地通過制度創(chuàng)新給科技發(fā)展的痛點提供參考答案。而科技界的那個被反復提起、卻始終無解的老問題：產(chǎn)學研脫節(jié)，北生所是否能給出一個真正可執(zhí)行的答案。

生存還是毀滅，不再是臺詞，而是當時北生所面臨的現(xiàn)實問題。

是并入體制、吃皇糧，讓“試驗田”體面收官；還是繼續(xù)咬牙堅持，除了給青年科學家一個真正心無旁騖的環(huán)境，繼續(xù)做能影響世界的原創(chuàng)工作，同時開辟新的賽道，打通科技成果轉(zhuǎn)化之路，進軍經(jīng)濟主戰(zhàn)場？

我去找了HHMI的領(lǐng)導，提了一個設(shè)想：把原來支持我個人實驗室的經(jīng)費，改成一個HHMI國際青年科學家支持項目：全球申請（美國除外），集中評估，擇優(yōu)支持，每人每年10萬美金。這個提議居然得到了回應(yīng)。第一年支持了20位青年科學家，其中NIBS占了四位。

那一刻，說不驕傲，不感動是假的。

但這點錢終究只是杯水車薪。它不僅沒能踩住危機的剎車，帶動新的經(jīng)費支持，反而產(chǎn)生了一個意想不到的后果：拿到HHMI支持的四位青年研究員，三位很快被體制內(nèi)單位挖走。

像是閘門被撬開一個縫。水，開始外涌。短時間內(nèi)，十一位NIBS實驗室主任相繼跳槽。加上之前其他原因離職的七位，NIBS的實驗樓，突然間空蕩了起來。風還在吹，銀杏葉還在落。而我第一次意識到：很多初衷很好，看上去不錯的辦法，反而會加重問題本身。北生所真正要做的，不是補一個洞，而是重新設(shè)計一張網(wǎng)，把長期橫亙在產(chǎn)學研之間的那些堵點，想辦法真正打通。

02 臨淵羨魚，不如退而結(jié)網(wǎng)

理想很豐滿，現(xiàn)實卻異常骨感。要把原始創(chuàng)新實驗室里的科研成果，真正轉(zhuǎn)化成社會需要的產(chǎn)品，至少還缺幾個要素。而首要的，是有真正面向社會需要的科研成果。有一個學術(shù)界很少公開討論、卻人人心知肚明的事實：學術(shù)研究，更多是在解決學術(shù)體系內(nèi)部產(chǎn)生的問題：一個實驗室發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象暫時無法被現(xiàn)有理論解釋，一個推論需要被驗證，或者某項技術(shù)發(fā)展到了可以“往前再推一步”的節(jié)點。成果的最終形態(tài)，是論文。論文的發(fā)表、傳播與評價，幾乎完全發(fā)生在小同行的圈子里。論文，就是終極成果。

學術(shù)的底層邏輯，是求新。甚至未必是求全對，更談不上求用。它更像一條河：追求的是流動，是水量，是不斷向前。只要在流，體系就能自凈：錯誤會慢慢沉到河底，新的知識和技術(shù)會被水流帶向人類認知未到的疆域。

工業(yè)界則站在河岸上捕魚：從論文中尋找可能“有用”的點，驗證、篩選、放大，再開發(fā)。在這個過程中，無用就是有用。對象不同，各取所需。問題在于，如果學術(shù)界自己要下水做轉(zhuǎn)化，就必須從一開始去做社會真正需要解決的問題。而這些問題往往高度復雜、跨學科、長周期，牽涉工程、法規(guī)、成本、倫理與市場，早已超出了傳統(tǒng)學術(shù)訓練和評價體系所能獨立承載的能力范圍。這不是態(tài)度問題，而是結(jié)構(gòu)性不匹配。

所以北生所首先要做的，不是臨淵羨魚，而是退而結(jié)網(wǎng)。結(jié)網(wǎng)，意味著建立真正能承接“轉(zhuǎn)化”的能力：比如，一個可以做人源化、工程化的抗體中心，把實驗室里那些被證明能夠調(diào)節(jié)生命活動的靶點，直接做成抗體藥；再比如，建立化學篩選和藥物化學中心，做出能夠在動物模型中驗證功能的工具化合物。這樣做并沒有背離基礎(chǔ)研究的初衷，只是讓發(fā)現(xiàn)多了一條去向。同時，也第一次讓這些成果擁有了可以被社會估價的形態(tài)：藥物前體。

問題在于，新藥研發(fā)是一條漫長、昂貴、而且我們并不熟悉的道路。站在2010年，放眼全國，我們能拿得出、被全世界認可的原創(chuàng)新藥，只有兩個：一個是治療瘧疾的青蒿素，一個是治療急性早幼粒白血病的砒霜。坦率地說，都還是老祖宗留下的。

03 突破：乙型肝炎受體的故事

現(xiàn)實像北京冬季的風，冷得讓人清醒。但值得慶幸的是，轉(zhuǎn)機并沒有讓人等得太久。

2012年，北生所迎來了第一個真正意義上的可轉(zhuǎn)化成果：李文輝實驗室發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒的受體：牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運蛋白， NTCP。

發(fā)現(xiàn)乙型肝炎受體的故事，值得大書特書。因為這個問題，在乙肝研究領(lǐng)域里困住了一代又一代研究人員，前后幾十年。不是他們無能，實在是敵人太狡猾。首先，沒有一個簡單可用的體外細胞培養(yǎng)體系；更致命的是，也沒有合適的動物模型。常用實驗動物，幾乎無一例外不能感染人類乙肝病毒。研究從一開始，就站在了“沒有抓手”的地方。

文輝在來北生所建立獨立實驗室之前，并沒有研究過乙肝?，F(xiàn)在卻要直面一個幾十年未解的難題。哪怕他此前有發(fā)現(xiàn)SARS病毒受體的成功經(jīng)驗，這兩件事的難度也根本不在一個量級。這不是聰明能解決的問題，而是需要一種千里之行始于足下的決心、耐心，以及不被嘲笑動搖的勇氣。

他從最基礎(chǔ)的文獻閱讀開始，在故紙堆里翻出一條幾乎被遺忘的線索：中國科學家曾報道過，一種東南亞特有的靈長類動物——樹鼩——可以被人類乙肝病毒感染。樹鼩，松鼠大小，聽起來不像一個“正經(jīng)”的實驗動物。那就從零開始：從在NIBS建樹鼩房、養(yǎng)樹鼩開始。

樹鼩不是標準實驗動物，沒有現(xiàn)成的基因組資源，沒有成熟的實驗工具體系。他便和NIBS的生物信息中心合作，從頭建立基因表達數(shù)據(jù)庫；和北大陳鵬實驗室合作，合成含有非天然、可光交聯(lián)氨基酸的靶標；和NIBS抗體中心合作，制備特異性的檢測抗體；再和蛋白質(zhì)中心協(xié)作，一步步追蹤，最終鎖定NTCP。

真正被鑒定出來的，是一個樹鼩特有、非疏水的肽段。否則，如果像其他動物（包括人類）那樣，NTCP是一個三十多千道爾頓、十次跨膜的蛋白，在技術(shù)上幾乎不可能被直接抓到。回頭看，這條路徑上的每一步單獨拿出來都是小概率事件；疊加在一起，幾乎就是一個“不該發(fā)生”的故事。但它發(fā)生了，發(fā)生在昌平的北生所，一個如假包換的城鄉(xiāng)結(jié)合部。

古人說，天道酬勤。這句話聽起來老套，可在這個故事里，卻是樸素而粗糲的真理。科學不相信眼淚；不僅不信，它連玩笑都不接。整整六年，幾乎是貼著懸崖在走。文輝后來跟我說，在實驗最關(guān)鍵的那段時間，他手臂會不受控制地緊張、抖動。不是疲勞，是長期壓抑后的生理反應(yīng)。

文章發(fā)表的過程也不順利。李文輝關(guān)于乙肝受體的工作，連續(xù)投了三個雜志，全被鋸掉。領(lǐng)域里的人不信，雜志編輯也不信。原因其實并不復雜：第一，乙肝病毒受體這件事在這個領(lǐng)域里早就有太多“狼來了”的故事，一次次看似接近真相，最后卻被證偽，消耗的不只是耐心，還有整個領(lǐng)域的信任閾值。第二，幾十年里，業(yè)界和學界的大佬們前赴后繼毫無結(jié)果。現(xiàn)在，卻是一個此前并不研究乙肝、單位也并不“顯赫”的中國實驗室聲稱把問題解決了。在心理上確實難以接受。說到底，這不是對數(shù)據(jù)的懷疑，而是對“誰有資格做出這個發(fā)現(xiàn)”的懷疑。

后來文章投向一個新雜志。沒有歷史包袱，也沒有“這事不該由你們完成”的預設(shè)立場。當文章最終發(fā)表出來的那一天，并沒有想象中的歡呼。更多的是一種“終于可以把肩上的石頭放下來”的沉默?？茖W體系本身是保守的，突破往往來自邊緣，而代價通常由最孤獨的人先付。

科學依舊不相信眼淚。但至少，在去年文輝被國際乙肝研究大會授予特殊成就獎，并被全體參會者自發(fā)起立鼓掌那一刻，現(xiàn)實還是承認了一次長期堅持的正當性。

更現(xiàn)實的一面是：NTCP的發(fā)現(xiàn)，使乙肝病毒在細胞系中實現(xiàn)感染和復制成為現(xiàn)實，也使得針對病毒入侵環(huán)節(jié)的系統(tǒng)性藥物篩選成為可能。這個進展在當時解決的是一個長期缺乏實驗體系支撐的基礎(chǔ)問題，但它對轉(zhuǎn)化研究的意義很快顯現(xiàn)。

在北京市科委基金的支持下，面向乙肝和丁肝治療的華輝安健得以成立。隨后，一批以北生所原創(chuàng)成果為源頭的企業(yè)陸續(xù)創(chuàng)辦，包括邵峰創(chuàng)建的炎明生物、湯楠創(chuàng)建的普沐生物、羅敏敏的健達九州，以及張志遠和我創(chuàng)辦的維泰瑞龍相繼落戶中關(guān)村生命科學園。到2022年，這些企業(yè)在市場上完成的融資總額，已超過北京市對北生所的累計直接資助規(guī)模，在客觀上形成了地方政府支持基礎(chǔ)研究、科技創(chuàng)新反哺區(qū)域經(jīng)濟的閉環(huán)。隨著這些公司的多個項目進入臨床試驗階段并接受臨床驗證，源自北生所的原創(chuàng)成果轉(zhuǎn)化為面向全球未滿足醫(yī)療需求的首創(chuàng)藥物，開始從可能性走向現(xiàn)實路徑。

04 AI 會不會改變生命科學研究的基本范式？

最近在多個場合被追問另一個更“當下”的問題：進入2025，AI會不會改變生命科學研究的基本范式？我開玩笑說，現(xiàn)在會拼A和I的人都說自己在做 AI。但玩笑歸玩笑，我并不否認：以深度學習和大模型為基礎(chǔ)的工具，確實給苦秦久矣的生命科學界帶來希望。這里的“秦”，指的是研究對象本身就是復雜系統(tǒng)。我們不得不用還原論的方法把問題“切”到足夠清晰、足夠可驗證；而這一切割必然伴隨條件簡化，甚至忽略真實世界的一部分。否則很難從物理化學層面把分子機制講清楚，更談不上開發(fā)能不斷迭代的干預手段。

AlphaFold的成功，經(jīng)常被拿來做類比：既然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能預測，是否能推而廣之預測更復雜的生命現(xiàn)象？我的判斷是：它更像是一個提醒。提醒我們什么樣的問題“適合被AI解決”，也提醒我們哪些問題暫時不具備同樣的條件。結(jié)構(gòu)預測之所以可行，是因為問題高度約束：演化信息提供強監(jiān)督信號，物理化學規(guī)律在統(tǒng)計意義上穩(wěn)定，而“結(jié)構(gòu)”本身也是一個相對低維、可定義的目標。這些條件并不天然存在于更高層級的生命現(xiàn)象中，比如細胞命運、組織穩(wěn)態(tài)、疾病進程，或者藥物在人體里的真實療效。

AI可以極大擴展假設(shè)空間，提高篩選效率，甚至在很多情況下給出看似“合理”的答案，但它不能替代因果驗證。生命科學真正困難的部分，往往不在于“有沒有相關(guān)性”，而在于“哪個因素在什么條件下是必要且充分”。這些問題最終仍需要在可控實驗中被一一證偽。所以我更愿意把AI看作一種新的工具層，而不是新的科學范式。它會淘汰低質(zhì)量的問題、粗糙的假設(shè)和重復性的勞動，但不會自動產(chǎn)生真正有深度的科學問題。未來的小實驗室攻關(guān)的科研未必會消失，但角色會發(fā)生變化：從大規(guī)模探索，轉(zhuǎn)向少數(shù)關(guān)鍵節(jié)點的精準驗證；從描述現(xiàn)象，轉(zhuǎn)向界定邊界條件和因果鏈條。

在這一意義上，AI并沒有讓科學變“容易”，只是讓不嚴肅的科學更難生存。

基于這些變化，我對2025年以后的一個判斷是：以信息不對稱支撐的跨領(lǐng)域“無效科研”，空間會被迅速壓縮；AI工具會在問題提出、實驗設(shè)計和結(jié)果評估上被廣泛使用；會使用AI工具的同學在邁向?qū)＜业穆飞铣墒斓母?。而實驗科學與醫(yī)學的深度結(jié)合，將成為真正改變生命科學問題來源的那條主線。

北生所于2018年與朝陽醫(yī)院共同發(fā)起醫(yī)師科學家項目，讓有臨床問題、有臨床樣本的年輕醫(yī)生，通過雙向選擇，全時到北生所做兩年科研。一方面解決臨床問題，同時也不斷開拓基礎(chǔ)科學家的思路。該項目隨后獲得北京市衛(wèi)健委支持，并成為固定支持項目。我可以想象：當科研與醫(yī)學資源被更有效地耦合，很多今天還難以成形的問題，未來會在更真實的語境里被重新定義、被拆解、被回答。并開出我們目前難以想象的花朵。

回到這一切的起點，我越來越覺得：科學研究真正重要的并不是工具、制度或風口，而是我們在日益浮躁的大環(huán)境下，是否還愿意為一個不確定的問題，付出確定的時間。技術(shù)會變，資源會變，評價體系也會變，但科學最終留下來的，往往不是某一次“熱鬧”的突破，而是一個系統(tǒng)是否為下一次迭代的突破，保留了可能性。

不經(jīng)意間，一群學生從身邊走過，熟悉的笑聲，陌生的面容。他們穿過NIBS的旋轉(zhuǎn)門，走出、走進。門還在原地轉(zhuǎn)，離第一次被推動，已經(jīng)二十二年了。