有效逆轉(zhuǎn)ADT耐藥性！中山大學(xué)/湖南省人民醫(yī)院合作發(fā)文：有前景的前列腺癌治療策略

近日，中山大學(xué)/湖南省人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Science Advances》上發(fā)表了研究論文，題為“Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer”，本研究發(fā)現(xiàn)，APCDD1+癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是一種獨(dú)特的基質(zhì)細(xì)胞群，其在雄激素剝奪治療（ADT）的刺激下會(huì)向腫瘤微環(huán)境（TME）分泌乳酸。前列腺癌細(xì)胞對(duì)乳酸的攝取會(huì)誘導(dǎo)雄激素受體變體 7 的表達(dá)，從而賦予其對(duì) ADT 的耐藥性。使用單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，可有效恢復(fù) ADT 敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了微環(huán)境中乳酸與替代剪接調(diào)控之間的代謝 - 表觀遺傳軸，并為克服 ADT 耐藥性提供了有前景的治療策略。

乳酸的多源生成：腫瘤微環(huán)境中的代謝重編程與疾病機(jī)制

01

乳酸是糖酵解過(guò)程中的核心代謝產(chǎn)物，在作為主要能量來(lái)源的同時(shí)，還參與三羧酸（TCA）循環(huán)。近期研究闡明了其在免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，這些作用促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的耐藥。經(jīng)典的瓦伯格效應(yīng)模型認(rèn)為，癌細(xì)胞是通過(guò)有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸的主要細(xì)胞。然而，最近的研究強(qiáng)調(diào)，包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞也在腫瘤微環(huán)境（TME）中對(duì)乳酸的生成做出了重大貢獻(xiàn)。因此，研究微環(huán)境中不同來(lái)源的乳酸的作用，可能有助于重新定義其在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)病機(jī)制中的功能。

靶向腫瘤微環(huán)境中的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)可克服恩雜魯胺耐藥性

02

為明確乳酸代謝在前列腺癌進(jìn)展中的臨床相關(guān)性，研究人員進(jìn)行了免疫熒光分析。結(jié)果顯示，與 HSPC 組織相比，CRPC 組織中癌細(xì)胞的 MCT1 表達(dá)升高，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的 MCT4 表達(dá)升高。SYSUCC-PC 隊(duì)列的生存分析表明，癌細(xì)胞中 MCT1 高表達(dá)和 CAFs 中 MCT4 高表達(dá)的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）更短。外部驗(yàn)證隊(duì)列也表明，接受雄激素剝奪治療（ADT）的患者中，包括 MCT1 和 MCT4 在內(nèi)的高 MCT 表達(dá)與更短的 PFS 和 OS 相關(guān)。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用 7ACC1 藥物抑制 MCTs 后，經(jīng) A+CTM 處理的前列腺癌細(xì)胞增殖減少，這一點(diǎn)通過(guò) CCK-8 檢測(cè)得到了證實(shí)。7ACC1 逆轉(zhuǎn)了 22Rv1 細(xì)胞中 AR-V7 的輕微增加，但在恩雜魯胺耐藥性方面未觀察到差異。在異種移植模型中與DMSO 處理的對(duì)照組相比，7ACC1 處理的腫瘤在接受恩雜魯胺治療后生長(zhǎng)減緩。

此外，使用 shLDHA 敲低了 A+CAFs 中的 LDHA。shLDHA A+CAFs 的條件培養(yǎng)基未能增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)恩雜魯胺的耐藥性。shLDHA 處理 A+CAFs 還逆轉(zhuǎn)了 22Rv1 細(xì)胞中 AR-V7 的輕微增加，但恩雜魯胺耐藥性方面也未觀察到差異。在共注射 shLDHA A+CAFs 和前列腺癌細(xì)胞的異種移植模型中，恩雜魯胺治療后腫瘤生長(zhǎng)顯著減少。

在腫瘤微環(huán)境中靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行干預(yù)能夠克服 ENZ 抗藥性

總體而言，本研究結(jié)果表明，ADT 通過(guò) PI3K/Akt 通路以及分泌作用誘導(dǎo)了 A+CAFs 中的乳酸生成。微環(huán)境中的乳酸被前列腺癌細(xì)胞攝取，導(dǎo)致 SNRPA 在 K123 位點(diǎn)發(fā)生乳酰化，增強(qiáng)了其識(shí)別順式作用元件和結(jié)合位點(diǎn)的能力，以及與染色體的相互作用。最后，SNRPA K123 位點(diǎn)的乳酰化上調(diào)了 AR-V7 的表達(dá)，并促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞對(duì)恩雜魯胺（ENZ）的耐藥性。通過(guò)抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，特別是通過(guò)抑制 MCT，能夠有效克服 ENZ 耐藥性，這為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）提供了一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady5324

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