FDA對幼齡動物毒理研究在兒科藥物開發中應用的回顧性分析

20多年前，美國出臺相關立法推動兒科藥物研發，同時也引發了對藥物對兒科發育系統毒性的關注。這些立法包括2002年的《兒童最佳藥物法案》（BPCA）和2003年的《兒科研究公平法案》（PREA）。當時的臨床前動物試驗主要針對成年動物，在發育中的動物身上進行安全性評價尚屬新興領域。人們期望通過幼齡動物研究（JAS），解答藥物在發育中動物體內潛在毒性的相關問題。

2006年，FDA發布《兒科藥物產品非臨床安全性評價》行業指南，試圖使JAS標準化，并以特定毒理學問題為導向。該指南強調，開展JAS應基于對動物和成人毒性數據審查后發現的不足，圍繞具體問題展開。

早期對藥物研發中JAS的評估發現，在400種產品中，僅有不到10%的處方信息（PIs）包含JAS相關內容。2007年，《FDA修正案法案》對BPCA和PREA進行修訂，要求若開展了JAS，需將研究數據納入處方信息。

JAS對兒科藥物研發成果的適用性存在不確定性。2013年，Baldrick指出，JAS中發現的、有別于常規成年動物試驗的獨特結果十分罕見，且“減少動物試驗”是未來藥物研發測試的趨勢。僅用于證實成年動物中已發現毒性的JAS并無實際價值。

2021年，ICH與FDA聯合發布了支持兒科藥物非臨床測試的新指南，該指南更側重于提供一種“證據權重法”（WoE），用于指導藥物研發過程中是否開展JAS的決策。

3Rs原則（替代、優化、減少）指在監管安全性評估中，將重點從動物毒性研究轉向非動物測試，即“新方法學”（NAMs，亦稱為“新型替代方法學”）。該原則已被美國FDA、美國國立衛生研究院及其他聯邦機構廣泛采納。

盡管JAS被推薦作為兒科臨床前安全性評估的一部分，但目前尚無關于這些研究對兒科藥物研發成果影響的最新評估。FDA做了一項研究，旨在實現兩大目標：1）從兒科產品的處方信息（PIs）中識別、提取并分析JAS研究；2）結合最新指導原則，評估這些JAS研究得出的結果。

FDA通過標簽檢索初步獲得269項結果，經交叉核查藥物是否受BPCA、PREA法案或兩者共同推動，并剔除重復項、505(B)(2)類申請藥物及未獲批用于兒科人群的藥物后，最終確定74種獨特的兒科獲批產品。此外，另有48種無獲批兒科適應癥的產品被單獨分析。

時間分布

74種產品中，含JAS的PIs數量隨年份呈增長趨勢：1955-1978年：僅6份；1979-2002年（BPCA通過前后）：17份；兒科相關立法通過后，含JAS的PIs數量在近20年保持穩定：2003-2012年為23份，2013-2023年為28份。

治療領域分布

74種產品涉及多個治療領域（如下圖），其中JAS研究占比最高的領域為：神經系統藥物：44.6%（33/74）>抗腫瘤與免疫調節劑：14.9%（11/74）>消化道與代謝藥物：12.2%（9/74）>肌肉骨骼系統藥物：9.5%（7/74）；還有些其它類別，占比 10.7%（8/74），涵蓋全身用抗感染藥、心血管系統藥物、血液及造血器官藥物、皮膚病藥物、全身用激素類制劑等。

JAS試驗種屬選擇

依據已發布指導原則，JAS應盡可能采用單一物種開展。74種產品的JAS物種選擇情況為：

83.8%（62/74）的產品采用單一物種進行JAS；

16.2%（12/74）的產品采用2個物種；

89.2%（66/74）的JAS以大鼠為實驗模型，為最常用物種；其次為小鼠（3項）、犬（2項）、小型豬與猴（各3項）。

基于“證據權重法”（WoE）標準的特征分析

結合指導原則中“目標患者最小年齡”和“臨床治療持續時間”兩項WoE客觀標準，74種產品的特征如下：

目標患者最小年齡（如下圖）：1）針對低齡兒科患者（新生兒、嬰兒）：35.1%（26/74）；2）針對兒童與青少年：64.9%（48/74）。可以看出大部分JAS研究是為了支持兒童這個階段的用藥。

臨床治療持續時間（如下圖）：1）慢性用藥（≥3個月）：41.9%（31/74）；2）急性或單次用藥：51.4%（38/74）。短期用藥稍微偏多一些。

JAS結果對藥品標簽的影響

兒科獲批產品：74種產品中，僅8.1%（6/74）的JAS數據直接影響標簽內容，促成了針對兒科人群的特定建議。例如：Aliskiren因幼年動物中轉運體和代謝酶未成熟導致藥物暴露量過高，標簽注明“2歲以下患者禁用”；Linaclotide黑框警告提示“2歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現脫水死亡。如前文所言，JAS中發現的、有別于常規成年動物試驗的獨特結果十分罕見。

無兒科獲批適應癥的產品：48種產品中，僅8.3%（4/48）的JAS結果直接影響標簽。例如plecanatide的黑框警告注明“6歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現脫水死亡。

JAS的現狀與特征

核心地位與數據概況：JAS是當前兒科臨床前發育安全性評估的核心。本研究發現，美國FDA批準的藥品中，有74種在PI中提及JAS且適用于兒科人群。

數量變化趨勢：2002年兒科相關立法出臺后，含JAS的藥品說明書數量發生大幅變化，此后20年間保持穩定。

研究設計特點

物種選擇：多數研究僅采用單一物種，以大鼠為主。

適用人群：超半數藥品針對兒童和青少年。

用藥場景：約半數藥品用于急性治療或單次使用。

對藥品標簽的影響：74種獲批兒科藥品中，僅6種（8.1%）的JAS結果直接影響了藥品標簽（如兒科用藥部分或警告項），這與對未獲批兒科藥品的分析結果（48種中有4種，占8.3%）相近。

主要治療領域：神經作用類藥品的JAS開展數量最多。

兒科臨床前發育安全性評估的新方法探索

探索必要性：既響應FDA開發NAMs以減少動物實驗的目標，更旨在提升兒科臨床前檢測結果對藥品標簽的直接影響。

潛在新方法如下：

拓展次要藥理學研究：制藥企業在IND申請階段對藥物次要靶點的檢測可用于篩查不良效應傾向，已有研究發現480家申辦方提交的1120項IND中，對747種不同受體進行了結合試驗，此類分析已趨常規化。

發育生物學受體研究：目前尚不清楚哪些發育生物學受體可預測兒科發育風險及747種已知受體中哪些對兒科患者有風險；美國國立衛生研究院（NIH）啟動的“發育基因型-組織表達（dGTEx）”項目，旨在建立資源數據庫和組織庫，研究人和非人靈長類發育階段多參考組織的基因表達模式，有望為篩選兒科發育相關受體提供支持。

微生理系統與器官芯片：已應用于多種疾病研究，可識別神經退行性疾病等的治療策略。

定量構效關系（QSAR）：已用于預測藥物誘導的肝損傷，在兒科發育安全性評估中潛力廣闊。

機器學習與人工智能（AI）：2017年Boland等人開發的算法預測fetal loss和congenital abnormalities的準確率分別達91%和87%；Evangelista等人開發的Reprotox-KG平臺可識別與出生缺陷相關的生物通路，未來AI應用將進一步拓展。

建模與模擬：基于生理的藥代動力學（PBPK）模型可分析藥物暴露濃度；定量系統藥理學（QSP）可增加模型的生物復雜性，如某酸鞘磷脂酶缺乏癥（ASMD）的QSP模型結合臨床數據，支持了奧利普酶α在兒科患者中的獲批。

當前挑戰

2025年兒科安全性研究面臨困境，兒科罕見病藥物研發處于高峰，但可參與長期安全性研究的兒科患者數量極少；ICH E11增補文件將成人患者藥物安全性外推至兒科患者納入監管指導，這可能削弱20多年前推動JAS發展的核心考量，因此需將JAS與高效NAMs結合，實現全面的兒科臨床前發育安全性評估。

引自：Pediatric Developmental Drug Toxicity:Description of Juvenile Animal Studies in US FDA Prescribing Information and Assessing the Need for New Approach Methodologies

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