血液瘤最熱賽場，變局將至

?氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 武月

多發性骨髓瘤（MM）堪稱血液腫瘤最火熱的賽道。

自2003年以來，已有20多款創新藥獲批用于MM治療，并誕生多個現象級產品。例如，達雷妥尤單抗2025年銷售額預計達130億美元，CAR-T療法Carvykti去年銷售額也已逼近20億美元。

然而，MM仍無法治愈，新療法持續涌入。2025年ASH年會，報告數量最多的領域便是MM，未來注定風起云涌。

如今，FDA又為挑戰者送上助攻。

1月20日，FDA發布《草案》（可點擊文末閱讀原文下載文檔），明確在MM中使用微小殘留病灶（MRD）和完全緩解（CR）作為支持加速批準的主要終點。

這意味著，MM研發的加速審批終點將不再局限于客觀緩解率（ORR），而有望大幅縮短新藥上市時間，并對行業產生深遠影響。

MM大變局將至，攻擂者與守擂者的實力將接受考驗。當然，無論最終誰勝出，患者都將是最直接的受益者。

CR、MRD終點的單臂試驗可以獲得加速批準

MM研究終點，迎來了新選擇。

FDA《草案》指出，加速批準包括兩種試驗模型——利用微小殘留病（MRD）和完全緩解（CR）終點的單臂試驗來獲得加速批準，隨后進行一項隨機研究，該研究使用直接衡量臨床獲益的終點（例如無進展生存期或總生存期），以驗證傳統批準所預期的臨床獲益。

其中，CR定義為完全緩解或嚴格意義上的完全緩解；MRD終點則指在CR患者中達到MRD陰性標準，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。

對于CR，市場并不陌生；但MRD，確屬于新鮮事物。

所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復發。

盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗血管生成抑制劑，MM預后得到了顯著改善，如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現，MM更是趨于“慢性病”。

因此，對患者預后的監測和復發的早篩也隨之變得越來越重要。全球范圍內，血液瘤患者治療后需要監控MRD，早已是共識。

只是，作為臨床有意義的終點，此前還未實現。

過去幾年，醫學界一直在研究，如何將高質量的MRD數據和報告作為完善MRD預后作用的基礎，并成為支持評估臨床上有意義的終點。

2024年4月12日，FDA專家召開咨詢委員會會議審查新數據，審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗進行的兩項獨立薈萃分析數據，討論是否支持MRD作為替代終點。

結果是壓倒性的：FDA咨詢委員會的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點，以加速批準多發性骨髓瘤的新療法。

這也促成了MRD作為臨床替代終點，登上歷史舞臺。

時機愈發成熟

FDA委員會全票通過，并不讓人感到意外。

具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期隨機對照研究，篩選匯總進行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點。

結果顯示，個體患者水平MRD與長期獲益存在強相關性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關性越強）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者MRD與無進展生存期（PFS）強相關性。類似地，結果同樣顯示患者MRD與總生存期（OS）結果的強相關性。

而在反映MRD終點與研究長期終點相關性的試驗水平方面，結果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進展后交叉或接受其他線數的治療，MRD與OS終點呈現出弱至中等相關；而在NDTinE中，MRD與OS終點呈現出中等至強相關。

i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復發難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數據進行Meta分析，以評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預測長期臨床獲益的早期終點。

結果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關性；在OS終點中，也顯示出強相關性。

而在試驗水平方面，結果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點均呈中等強度相關。

綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點。

越來越多數據分析證明，使用MRD作為替代終點的時機或許已經成熟。

迎接新的變局

對于多發性骨髓新藥研發來說，新替代終點的出現，顯然是天大的利好。

過去，對于MM新藥的上市申請，主要通過PFS和OS獲得常規批準，或者通過ORR獲得加速批準。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數據。

但目前，這兩種類型的終點都面臨著各自問題。

常規批準，涉及周期過長的問題。

隨著各種新型療法的涌現，MM患者的PFS、OS明顯延長。新診斷患者標準治療的中位PFS已經大于6年，截至2022年的數據顯示中位OS在7-10年之間。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS、OS的統計學差異。

加速批準，涉及樣本量的考量。

初治MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM標準治療已達90%以上。要在總緩解率上顯示出具有統計學意義的差異，可能需要進行規模大到不切實際的臨床試驗。

這種情況下，需要改革開發新的終點，用以早期能夠準確預測患者長期臨床結果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。這也是FDA同意以CR、MRD作為替代終點的考量。

如果正式實施，將意味著骨髓瘤新藥開發的一個轉折點，藥企的臨床時間將大大縮短，藥物能夠更快地到達患者手中。

在此前的美國血液學會年會上，來自Atrium Health的醫學博士 Peter Voorhees 提出了一項假設的3期試驗，該試驗將針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細胞移植條件的一線患者。

根據Voorhees的計算，為了在統計學上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時間才能達到最終的PFS分析。但如果基于MRD作為替代終點，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發性骨髓瘤的醫生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現。

負責EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統計學意義的MRD改善。

而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點，研究結果可在9至12個月內獲得，而不是5年多的時間。

當然，周期長與短，最終CR、MRD與其它支持加速批準的臨床終點一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。對于MM或其他腫瘤新藥研發來說，未來幾年令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用新規則來指導臨床及治療決策。

PS：歡迎掃描下方二維碼，添加氨基君微信號交流。