上海
近日，浙江大學/浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院研究團隊在期刊《Science Advances》上發表了題為“Oxidation-activated nanotherapy boosts tumor immunity and disrupts tumor-nerve crosstalk to combat bone metastases and cancer pain”的研究論文，該研究開發了一種對活性氧（ROS）有響應的脂質體納米平臺（LipoNCs@pGSDMB），該平臺可同時遞送一種聚合干擾素基因刺激劑（STING）激動劑和一種壞疽病菌毒素 B（GSDMB）質粒，用于雙重神經免疫調節。在轉移性骨微環境中的腫瘤選擇性激活后，這種納米療法可誘導 STING 驅動的免疫啟動和 GSDMB 介導的細胞焦亡，從而引發強大的抗腫瘤反應。在乳腺癌骨轉移模型中，這種方法實現了 94%的腫瘤抑制率、完全緩解疼痛以及有效的骨修復。通過將氧化響應納米材料工程、免疫調節和神經回路重編程相結合，這項工作建立了一個具有變革性的神經免疫治療平臺，能夠瓦解自我強化的轉移微環境，同時解決其后遺癥。
骨轉移：晚期惡性腫瘤的棘手挑戰與治療困境
01
骨轉移是晚期惡性腫瘤的一種致命表現，超過 70% 的轉移性乳腺癌或前列腺癌患者會受到其影響。盡管在治療方面取得了一些進展，但中位生存期仍僅限于 2 至 3 年，5 年生存率低于 10%。目前的療法只能適度延緩骨相關事件（SREs），包括溶骨性破壞和病理性骨折，但無法解決骨微環境中驅動轉移性進展的復雜且動態的相互作用。骨是一個血管化和神經支配的生態位，通過與骨內駐留細胞的復雜相互作用支持腫瘤定植并維持疾病。有效的治療需要能夠破壞這種適應性生態系統的策略。
LipoNCs@pGSDMB 對骨轉移的治療效果顯著增強
02
鑒于感覺神經在骨轉移進展中的作用正逐漸受到認可，研究人員接下來評估了 LipoNCs@pGSDMB 是否能調節體內腫瘤與神經的相互作用。先前的研究表明，在骨癌模型中，STING 激活可降低感覺神經元的興奮性，這表明本系統在骨轉移環境中可能具有神經調節的益處。為了可視化腫瘤內感覺纖維的分布，研究人員進行順行軸突追蹤，這些神經節支配小鼠后肢，即股內轉移模型中腫瘤植入的部位。雖然 DRG 神經元的胞體位于脊柱內，但其軸突向外周延伸，浸潤腫瘤組織并融入局部微環境。基于 DiI 的熒光成像顯示，與 LipoNCs@pVector 組和對照組相比，LipoNCs@pGSDMB 顯著減少了腫瘤外周、中間和中心區域的感覺軸突浸潤。
為評估腫瘤神經調節的功能結果，研究人員對荷瘤小鼠進行了步態分析，以評估其運動協調性和患肢承重情況。接受 LipoNCs@pGSDMB 治療的小鼠表現出患肢耐力增強和體重分布改善，表明其痛覺負擔減輕。同樣，包括 Von Frey 纖維測試和丙酮誘導的冷痛覺過敏在內的行為疼痛測試顯示，LipoNCs@pGSDMB 組的機械和冷痛覺過敏顯著降低。綜上所述，這些發現表明 LipoNCs@pGSDMB 不僅能抑制腫瘤生長和骨骼破壞，還能減輕異常神經浸潤和痛覺信號傳導，從而在骨轉移的腫瘤抑制和疼痛緩解方面提供雙重益處。
脂質體納米囊泡@pGSDMB 展示出強大的腫瘤殺傷效果、神經調節作用以及預防骨破壞能力
研究意義
03
總之，研究人員提出了一種神經免疫調節納米療法，該療法協同整合了 STING 激活、細胞焦亡誘導和鈣離子回路重編程，以對抗骨轉移。通過破壞免疫抑制微環境并解除腫瘤與神經的共生關系，LipoNCs@pGSDMB 實現了強大的抗腫瘤效果和有效的止痛作用。這項工作揭示了 VGCC 在調節腫瘤與神經相互作用中此前未被充分重視的作用，將其定位為神經支配腫瘤中的可操作靶點。這項工作不僅為精準神經免疫療法奠定了機制基礎，還強調了利用臨床可用的 VGCC 靶向藥物來增強免疫反應和緩解癌癥相關疼痛的轉化潛力。
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1292-contributors
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