諾獎機制的全新靶向蛋白降解劑，如何改變多發性骨髓瘤治療邏輯？

上個月底，國家藥品審評中心（CDE）官網公示，多發性骨髓瘤（MM）領域的靶向蛋白降解藥物iberdomide擬被納入優先審評程序，擬定適應癥為：聯合達雷妥尤單抗和地塞米松適用于治療既往接受過至少1線治療的多發性骨髓瘤成人患者；本月，該藥物已正式獲優先審評資格。

圖片來源：CDE官網

Iberdomide（以下簡稱：IBER）所屬的CELMoD平臺，是目前在多發性骨髓瘤領域進展領先的全新靶向降解藥物療法；此次CELMoD藥物獲得優先審評，標志著其作用機制來源——2004年諾貝爾化學獎所揭示的“蛋白降解”正在走向臨床實踐，并在多發性骨髓瘤領域展現出重構治療基石的潛力。

就在剛剛過去的2025美國血液學會（ASH）年會上，IBER作為CELMoD療法的代表，其多項早期臨床積極結果公布，為這一全新靶向蛋白降解機制的臨床轉化提供了有力的初步支持與驗證。其用于不同類型的多發性骨髓瘤患者中均可觀察到深度的緩解，并在聯合多種療法時表現出協同潛力，為其在多發性骨髓瘤治療體系中的進一步探索提供了依據。

眾所周知，MM目前仍是不可治愈的疾病，多數患者最終會出現復發與耐藥，經歷反復“復發-緩解”的惡性循環，且隨著治療線數的增加，患者無進展生存期（PFS）明顯縮短[1-3]。因此，延長患者在相對早線治療階段的控制時間，是目前MM臨床決策的關鍵目標。

這一目標的實現，核心之一在于獲得更深度的緩解。也正因此，微小殘留病（MRD）陰性作為目前MM最深緩解程度的療效評價手段，在MM臨床治療中的地位日益凸顯：大量研究均已證實MRD陰性與PFS等長期預后指標顯著相關。

而要取得更深的疾病緩解，則離不開作用機制更為精準的藥物。在MM的發生發展中，多種關鍵致病蛋白（如Ikaros、Aiolos）是MM細胞生存和免疫調控的關鍵轉錄因子，通過傳統手段難以抑制其活性，即具有“不可成藥性”：如果對Ikaros/Aiolos蛋白降解的深度和特異性不足[4]，會限制整體治療效果。

靶向蛋白降解是一類利用人體自身泛素-蛋白酶體系統實現清除致病蛋白的創新機制。這一思路利用了2004年諾貝爾化學獎揭示的基礎機制：泛素介導的蛋白質降解是細胞維持穩態的重要生理功能；基于此，學術界意識到，若能對該過程進行精準調節，或可為傳統“不可成藥”的靶點打開新的治療通道。

而CELMoD藥物正是對這一機制的藥物化實現。通過精準調節E3泛素連接酶復合物中負責底物識別的核心環節——CRBN，CELMoD藥物可強化其底物識別能力，實現對關鍵致病蛋白Ikaros和Aiolos的高效、選擇性降解

這種深度降解機制具備雙重抗腫瘤作用：一方面可直接殺傷骨髓瘤細胞，另一方面還具有免疫刺激作用，能增強T細胞和NK細胞功能，實現更強的抗腫瘤免疫反應。

從藥理學層面來看，CELMoD藥物的核心優勢在于其可高效形成穩定的CELMoD-CRBN-靶蛋白三元復合物，以實現對Ikaros和Aiolos的強效降解。此外，CELMoD藥物以單一S-異構體形式給藥，可提供近100%活性成分，確保體內藥效穩定，在增強療效的同時可能降低非靶向效應帶來的安全性風險。不僅如此，由于CELMoD藥物具有免疫刺激的作用，使其與依賴免疫效應的現有MM療法，如抗CD38單抗、CAR-T等，均展現出良好的協同效應[5-7]。

ASH作為血液腫瘤領域最受關注的學術會議之一，此前的2025年大會上公布了多項IBER（CELMoD藥物之一）的相關臨床研究，不僅展現了其實現高比例、持久MRD陰性的潛力，同時在聯合新型療法中表現出強大的協同作用，以及良好的安全性。

1、快速、深度緩解：在廣泛患者人群中實現MRD陰性

隨著創新療法的不斷應用，MM的治療目標正向MRD持續陰性等更深層次的緩解邁進。本次ASH大會上公布的兩項研究顯示，CELMoD藥物在不同階段MM中均展現了MRD陰性緩解方面的優勢：

在新診斷MM患者中，一項IBER聯合達雷妥尤單抗和地塞米松（IberDd）治療不適合移植的新診斷多發性骨髓瘤的研究（CC-220-MM-001）[8]顯示，該聯合方案可誘導高比例且持久的MRD陰性緩解：高達53.3%的患者在任意時間點達到MRD陰性完全緩解（CR）[8]。

而在RRMM患者中，另一項II期ReKInDLE研究[9]顯示，IBER、卡非佐米、達雷妥尤單抗和地塞米松（IberKDd）四藥聯合方案在早線復發MM中療效可觀：在可評估患者中，62.5%的患者達到MRD陰性CR，且不良反應總體可控。

以上研究提示，CELMoD藥物的聯合方案可誘導高比例、持久MRD陰性緩解，提示其可能改善現有藥物緩解較短暫、易復發的痛點，帶來更佳的長期預后。

2、腎功能不全患者療效不受影響，無需調整劑量

腎功能不全是MM患者的常見并發癥，約20%~50%的患者會在MM進程中出現腎功能不全[10]，伴腎功能不全的患者往往預后更差，臨床治療面臨挑戰。CC-220-MM-001研究亞組分析[11]顯示，接受IberDd方案治療的患者，無論腎損傷程度如何，其療效（ORR、≥CR）和安全性均無顯著差異，且腎損傷狀態不影響IBER的清除率。這一發現提示輕、中度腎功能損傷患者無需調整IBER的劑量，有望為該類特殊人群的治療帶來有效、安全性良好的治療新選擇。

3、聯合治療，協同增效：拓展新型療法應用前景

CELMoD藥物的雙重作用之一即為免疫刺激特性，使其在與新型免疫療法的聯合應用中展現出理想的協同潛力。Ib期MagnetisMM-30研究[12]顯示，IBER聯合BCMA/CD3雙特異性抗體elranatamab在包括三重耐藥RRMM患者在內的群體中，確認的總緩解率（ORR）為95.5%，優于雙抗單藥治療，提示了IBER與雙抗的協同增效作用。

隨著2025 ASH年會多項CELMoD藥物研究結果的公布，多發性骨髓瘤治療正在迎來全新機制驅動的階段性突破。這一系列臨床信號表明，蘊含諾獎機制的全新靶向蛋白降解療法CELMoD，已逐步從理論到可驗證的實踐轉化，為未來多發性骨髓瘤治療體系提供了一個可期待的核心支點。隨著后續臨床與審評進程推進，靶向蛋白降解療法CELMoD有望成為多發性骨髓瘤治療的新基石，為患者帶來深層緩解與長期獲益的新可能。