自然·通訊：如何挖掘復(fù)雜系統(tǒng)中的三元交互

導(dǎo)語

復(fù)雜系統(tǒng)通常包含超越成對網(wǎng)絡(luò)的高階交互。三元交互，即一個節(jié)點調(diào)節(jié)另外兩個節(jié)點之間的交互，是許多生物系統(tǒng)中存在的一種高階動力學(xué)的基本形式，從神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞通信到基因調(diào)控和生態(tài)系統(tǒng)均可見其身影。然而，三元交互至今大多被忽視。本文提出了三元感知機模型，該模型表明，三元交互可以調(diào)節(jié)兩個相連節(jié)點動態(tài)狀態(tài)之間的互信息?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作者構(gòu)建了三元交互挖掘算法，以從節(jié)點元數(shù)據(jù)中提取三元交互，并將此框架應(yīng)用于基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了與急性髓系白血病相關(guān)的新三元交互候選對象。研究結(jié)果強調(diào)了三元交互中常被忽視的關(guān)鍵特征，提供了一個能夠深化我們對生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和氣候科學(xué)中復(fù)雜系統(tǒng)理解的新框架。

關(guān)鍵詞：高階三元交互（higher-order triadic interactions），三元交互挖掘算法（Triadic Interaction Mining, TRIM）、三元感知器模型（Triadic Perceptron Model, TPM）、急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia, AML）、互信息（mutual information）

Lynne丨作者

趙思怡丨審校

論文題目：Mining higher-order triadic interactions 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66577-z 發(fā)表時間：2025年11月25日 論文來源：nature communications 代碼鏈接：https://github.com/anthbapt/TRIM

引言：被忽視的“第三者”力量

當(dāng)我們思考網(wǎng)絡(luò)——無論是社交網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時，腦海中首先浮現(xiàn)的往往是節(jié)點（個人、神經(jīng)元、基因）和連接它們的邊（關(guān)系、突觸、調(diào)控關(guān)系）。長期以來，網(wǎng)絡(luò)分析領(lǐng)域大多聚焦于成對節(jié)點之間的聯(lián)系。然而，現(xiàn)實世界的復(fù)雜性常常要求我們看得更深。在許多系統(tǒng)中，交互并非僅僅發(fā)生在兩兩之間，一個“第三者”可以深刻地影響甚至決定另外兩者之間的關(guān)系。這種一個或多個節(jié)點調(diào)節(jié)其他兩個節(jié)點之間交互的現(xiàn)象，被稱為三元交互。

在生態(tài)系統(tǒng)中，物種A可能通過改變環(huán)境或行為，來增強或削弱物種B與物種C之間的競爭或共生關(guān)系。在大腦中，膠質(zhì)細(xì)胞可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的突觸傳遞效率，從而控制信息處理。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，調(diào)節(jié)因子可以促進或抑制某個轉(zhuǎn)錄因子與其靶基因的交互。這些都不是簡單的A-B、A-C、B-C關(guān)系的疊加，而是一種獨特的高階交互模式。

盡管三元交互如此重要且普遍，但如何從海量的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)和節(jié)點時間序列中有效檢測三元交互，仍然是一個尚未得到充分探索的科學(xué)挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的高階網(wǎng)絡(luò)分析方法，如基于超圖或單純復(fù)形的方法，往往無法捕捉這種“邊調(diào)節(jié)”的動態(tài)本質(zhì)。

對此，作者提出了一套融合動力學(xué)建模與信息論的全新框架 —— 通過三元感知器模型（Triadic Perceptron Model, TPM）揭示三元交互的作用機制，再借助三元交互挖掘算法（Triadic Interaction Mining, TRIM）實現(xiàn)從數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)提取三元交互。

定義核心：什么是三元交互網(wǎng)絡(luò)？

要理解這項研究，首先需要厘清一個核心概念模型：三元交互網(wǎng)絡(luò)。研究者將其定義為一個由兩部分組成的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（heterogeneous network）。

第一部分是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（structural network），由節(jié)點（如基因、蛋白質(zhì)）和連接它們的邊（如物理互作、功能關(guān)聯(lián)）構(gòu)成。它描述了系統(tǒng)中“誰和誰有直接關(guān)聯(lián)”。

第二部分是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（regulatory network），是一個帶符號的二分網(wǎng)絡(luò)（signed bipartite network）。一端是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點（即潛在的調(diào)控者），另一端則是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的邊（被調(diào)控的對象）。連接這兩類節(jié)點的邊，就是調(diào)控交互（regulatory interactions）。

這種調(diào)控作用通過帶符號的矩陣進行編碼：當(dāng)矩陣元素為 1 時，代表該節(jié)點是對應(yīng)邊的正向調(diào)節(jié)器（positive regulator），會增強另外兩個節(jié)點的交互；當(dāng)元素為 - 1 時，該節(jié)點是負(fù)向調(diào)節(jié)器（negative regulator），會抑制目標(biāo)邊的交互；元素為 0 則表示無調(diào)控關(guān)系。值得注意的是，同一個節(jié)點不能同時對同一條邊產(chǎn)生正向和負(fù)向調(diào)控，但可以對不同的邊分別發(fā)揮正向或負(fù)向調(diào)控作用。

圖 1 三元交互示意圖。（圖 a）調(diào)控節(jié)點 Z（regulator node），以正向或負(fù)向方式調(diào)控另外兩個節(jié)點 X 和 Y 之間的交互時，便形成了三元交互。被調(diào)控的邊可概念化為因子節(jié)點（factor node）。（圖 b）包含三元交互的網(wǎng)絡(luò)可被視為 “網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)”，由一個簡單的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（structural network）和一個連接著調(diào)控節(jié)點與被調(diào)控邊（即因子節(jié)點）的二分調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（bipartite regulatory network）構(gòu)成。

理論基石：三元感知機模型（TPM）

為了揭示三元交互如何影響系統(tǒng)的動力學(xué)行為，作者構(gòu)建了一個精巧的數(shù)學(xué)模型——三元感知機模型（Triadic Perceptron Model, TPM）。

在這個模型中，每個節(jié)點都有一個連續(xù)的動態(tài)變量，并通過朗之萬方程（Langevin equation）描述網(wǎng)絡(luò)演化。在沒有三元交互的情況下，節(jié)點動力學(xué)會形成一個由網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)決定的平衡態(tài)，節(jié)點間的相關(guān)性矩陣可以反推出底層的連接模式，這是一種經(jīng)典的高斯過程。

引入三元交互后，連接節(jié)點X和Y的耦合強度不再是固定的，而是變成了一個動態(tài)變量。這個耦合強度由一個類似于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中“感知機”的機制控制：它取決于所有能調(diào)控這條邊的“調(diào)控節(jié)點”（如Z）的動態(tài)狀態(tài)之和。當(dāng)這個總和超過某個閾值時，X-Y邊的耦合強度切換到高值；反之則切換到低值。調(diào)控節(jié)點Z的集體狀態(tài)，像一個開關(guān)，實時地控制著X和Y之間的交互強度，從而在動力學(xué)模型中真實還原了三元交互的作用機制。

由此產(chǎn)生的動態(tài)過程變得異常復(fù)雜，且無法保證動力學(xué)的穩(wěn)態(tài)。模擬結(jié)果清晰地顯示，當(dāng)存在三元交互時，X和Y之間的條件互信息會隨著Z的狀態(tài)變化而發(fā)生顯著波動。相反，對于沒有三元交互的節(jié)點對，這個條件互信息則基本保持恒定。因此其動力學(xué)無法簡化為僅由成對交互決定的動力學(xué)。那么能否從觀測數(shù)據(jù)中挖掘出此類交互呢？

核心武器：三元交互挖掘（TRIM）算法

基于TPM模型揭示的原理，作者開發(fā)了TRIM算法，其目標(biāo)是從觀測到的時間序列數(shù)據(jù)中，自動、定量地識別出三元交互。

算法的核心在于從數(shù)據(jù)中捕捉互信息的動態(tài)變化。對于一個候選三元組（節(jié)點X，Y及其潛在調(diào)控節(jié)點Z），TRIM算法的核心步驟如下：

1. 條件分割與互信息計算：首先，根據(jù)調(diào)控節(jié)點Z的時間序列值，將其劃分為若干個區(qū)間（例如，按分位數(shù)劃分，保證每個區(qū)間數(shù)據(jù)量相同）。對于Z的每一個取值區(qū)間，計算在該區(qū)間內(nèi)，節(jié)點X和Y之間的條件互信息MIz。

2. 量化波動特征：如果Z確實在調(diào)控X-Y交互，那么如上一步計算出的條件互信息值MIz，應(yīng)該在不同Z區(qū)間上表現(xiàn)出明顯的波動。算法通過兩個統(tǒng)計量來捕獲這種波動：（1）這些條件互信息值MIz的標(biāo)準(zhǔn)差（Σ），反應(yīng)整體波動范圍；（2）其最大值與平均值之間的絕對差（T），反應(yīng)極端情況下的波動幅度。波動越大，存在三元交互的信號越強。

3. 統(tǒng)計顯著性檢驗：關(guān)鍵的一步是判斷觀察到的波動是否真的顯著，而非隨機噪聲所致。為此，TRIM采用了雙重零模型驗證策略。第一種是隨機化零模型（randomization null model），通過打亂Z的時間序列來破壞其與X、Y的動態(tài)關(guān)聯(lián)。第二種是最大似然高斯零模型（maximum likelihood Gaussian null model），假設(shè)X、Y、Z三者服從一個多元正態(tài)分布。最后根據(jù)兩種零模型的結(jié)果，識別三元交互。

4. 功能模式分類：對于通過檢驗的顯著三元組，算法還會進一步分析其特征。它使用決策樹擬合條件互信息隨Z變化曲線，識別出Z的不同取值區(qū)間（通常為2-3個）。然后，通過計算一個歸一化熵分?jǐn)?shù)S，來量化在不同Z區(qū)間內(nèi)X與Y聯(lián)合概率分布的多樣性。當(dāng)所有 Z 狀態(tài)區(qū)間內(nèi) X 和 Y 的聯(lián)合分布都較為分散時，熵分?jǐn)?shù)接近 1；當(dāng)分布都高度集中時，熵分?jǐn)?shù)接近 0。S值越高意味著調(diào)控作用越明顯。

TRIM算法的強大之處在于，它不預(yù)設(shè)調(diào)控函數(shù)的形式（例如必須是單調(diào)的），因此能捕捉到更復(fù)雜、非單調(diào)的調(diào)控模式。同時，雙重零模型的設(shè)置也極大地減少了因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)相關(guān)性或數(shù)據(jù)異常值導(dǎo)致的誤報。

圖2 三元交互挖掘算法（Triadic Interaction Mining, TRIM）示意圖。TRIM算法從已知的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)及其節(jié)點相關(guān)的動力學(xué)變量出發(fā)，識別涉及潛在三元交互的節(jié)點三元組（X、Y、Z）。對于網(wǎng)絡(luò)中每個潛在的三元交互節(jié)點三元組（圖a）——這些節(jié)點屬于結(jié)構(gòu)和動力學(xué)均已知的網(wǎng)絡(luò)（圖b），首先分析條件互信息的功能行為（圖c），再結(jié)合零模型評估觀察到的條件互信息調(diào)制效應(yīng)的顯著性（圖d）。設(shè)定既定置信水平后，可通過這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)識別顯著的三元交互（圖e）。該流程可擴展至網(wǎng)絡(luò)中不同的節(jié)點三元組，進而全面識別網(wǎng)絡(luò)中存在的三元交互（圖f）。

模擬演練：合成數(shù)據(jù)下的高效性能

為了驗證 TRIM 算法的有效性，本文首先在 TPM 模型生成的合成數(shù)據(jù)上進行了測試。研究者構(gòu)建了一個包含 10 個節(jié)點、12 條邊和 5 個三元交互的小型網(wǎng)絡(luò)，通過模擬 TPM 模型的動力學(xué)過程，生成節(jié)點的時間序列數(shù)據(jù)，再用 TRIM 算法進行檢測。

結(jié)果顯示，對于涉及三元交互的節(jié)點三元組，其條件互信息MIz隨調(diào)控節(jié)點狀態(tài)的變化呈現(xiàn)出顯著的波動；而對于不涉及三元交互的三元組，條件互信息則保持相對穩(wěn)定（圖 3），這與 TPM 模型的理論預(yù)測完全一致。分析聯(lián)合分布的條件變化發(fā)現(xiàn)，正調(diào)節(jié)交互導(dǎo)致MIz在高Z值時上升，而負(fù)調(diào)節(jié)則相反（圖 4）。

通過繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）和精確率 - 召回率曲線（PR 曲線），研究者發(fā)現(xiàn)，算法的檢測準(zhǔn)確率在不同動力學(xué)參數(shù)下均保持較高水平，尤其是當(dāng)模型中的 α 參數(shù)（與哈密頓量深度相關(guān)）較大時，性能更為優(yōu)異。此外，算法的假陽性發(fā)現(xiàn)率（false positive rate）較低，且假陽性結(jié)果多集中在 “短程三元組”—— 即調(diào)控節(jié)點 Z 與目標(biāo)邊（X,Y）的端點 X、Y 在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中距離較近（圖 5）。

圖3 三元交互對相連節(jié)點間互信息的調(diào)節(jié)作用示意圖。作者構(gòu)建了一個含10個節(jié)點、12條邊和5個三元交互的網(wǎng)絡(luò)（圖a）。圖(b)和圖(c)展示了三元交互對互信息分布MIz的影響：圖(b)為涉及正向三元交互的節(jié)點三元組[4, 9, 5]的MIz分布，圖(c)為不涉及三元交互的節(jié)點三元組[1, 2, 6]的MIz分布。

圖4 含三元交互的連續(xù)模型中節(jié)點三元組的代表性結(jié)果。是圖3所示網(wǎng)絡(luò)中具有三元交互特性的節(jié)點三元組[4, 9, 5]的分析結(jié)果：圖(a)呈現(xiàn)了在Z的不同取值區(qū)間下，變量X和Y的條件聯(lián)合分布；圖(b)展示了互信息MIz隨Z的分位數(shù)變化的行為特征，該特征明顯偏離了無三元交互時預(yù)期的恒定狀態(tài)；圖(c)為擬合MIz功能行為的決策樹，通過該決策樹可確定Z的取值范圍——在這些范圍內(nèi)，Z條件下變量X和Y的聯(lián)合分布差異最為顯著。本圖所用模型參數(shù)與圖3保持一致。

圖5 TRIM算法在10節(jié)點測試基準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)上的性能表現(xiàn)。采用圖 3(a)所示的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對含三元交互的動力學(xué)模型進行隨機動力學(xué)積分，得到時間序列數(shù)據(jù)后，使用TRIM算法進行分析。圖(a)展示了在不同參數(shù)值（見圖例標(biāo)注）下，TRIM算法的ROC曲線；圖(b)為相同參數(shù)設(shè)置下對應(yīng)的PR曲線。

為了測試算法的可擴展性，作者還在更大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)上進行了驗證：構(gòu)建包含 100 個節(jié)點的隨機厄爾多斯 - 倫伊網(wǎng)絡(luò)（Erd?s-Renyi network），添加 25 個隨機的三元交互，再用 TRIM 算法進行檢測（圖 6）。結(jié)果顯示，真實的三元交互均被賦予了較高的顯著性分?jǐn)?shù)，且熵分?jǐn)?shù)普遍大于 0.5；而當(dāng)網(wǎng)絡(luò)中移除所有三元交互后，算法未檢測到任何顯著的三元組，進一步證明了算法的穩(wěn)健性。這些驗證結(jié)果表明，TRIM 算法不僅在小型網(wǎng)絡(luò)中有效，還能穩(wěn)健地應(yīng)用于更大規(guī)模的系統(tǒng)，為處理真實世界的復(fù)雜數(shù)據(jù)奠定了基礎(chǔ)。

圖6 TRIM算法在含三元交互的100節(jié)點隨機網(wǎng)絡(luò)上的性能表現(xiàn)。(a) 每個數(shù)據(jù)點代表一個節(jié)點三元組（X、Y、Z）：縱軸為顯著性分?jǐn)?shù)Θ∑，橫軸為X與Y的條件互信息（CMI），數(shù)據(jù)點顏色對應(yīng)熵分?jǐn)?shù)（S）的取值（用于表征該三元組的熵特征）。合成數(shù)據(jù)來源于含100個節(jié)點的隨機厄爾多斯-倫伊網(wǎng)絡(luò)（Erd?s-Renyi network），網(wǎng)絡(luò)平均度c=4，并額外添加了25個隨機三元交互（即隨機邊與隨機節(jié)點之間的交互）。星號代表真實的三元交互，叉號代表經(jīng)高斯零模型篩選后被排除的三元組。(b) 直方圖展示了網(wǎng)絡(luò)中所有三元組的顯著性分?jǐn)?shù)值Θ∑分布（淺藍(lán)色），以及25個真實三元交互對應(yīng)的顯著性分?jǐn)?shù)值Θ∑分布（深藍(lán)色）。(c) 直方圖展示了相同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和動力學(xué)參數(shù)，但移除所有三元交互的網(wǎng)絡(luò)中，三元組的顯著性分?jǐn)?shù)值Θ∑分布（橙色）。

實戰(zhàn)應(yīng)用：

在急性髓系白血病基因數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新線索

隨后，研究進入了最具挑戰(zhàn)性的環(huán)節(jié)：在真實的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中挖掘三元交互。研究選取了急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia, AML）的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，并結(jié)合了人類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（ Protein-Protein Interaction network, PPI）作為先驗結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。

通過TRIM算法對AML數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)了一批具有高度統(tǒng)計顯著性的三元交互（圖 7）。例如，三元組（GATA1, KLF1, ETV1）和（HOXB3, MEIS1, GLIS3）均被檢測為顯著三元交互，其中 GATA1、HOXB3、MEIS1 等基因已被證實與 AML 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在排名前50的顯著三元組中，高達(dá)84%包含至少一個已知與AML相關(guān)的基因。此外，算法還檢測到部分非單調(diào)的調(diào)控關(guān)系，表明基因之間的調(diào)控作用可能比以往認(rèn)為的更為復(fù)雜，需要通過更精細(xì)的模型來描述。

圖7 TRIM算法在基因表達(dá)數(shù)據(jù)中的應(yīng)用結(jié)果。圖(a)展示了急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia, AML）數(shù)據(jù)集中顯著三元組的分析結(jié)果：散點圖縱軸為顯著性分?jǐn)?shù)Θ∑，橫軸為條件互信息（CMI），數(shù)據(jù)點顏色對應(yīng)熵分?jǐn)?shù)（S）的取值。本圖僅展示隨機化零模型下p值≤0.001、且未被高斯零模型排除的三元組；圓形代表所有連接均存在于最小生成樹（minimum spanning tree）中的三元組，方形代表涉及生物學(xué)相關(guān)基因的三元組。圖(b)-(c)展示了兩個代表性三元組的條件分布，兩者均被TRIM算法判定為高顯著性，提示存在具有生物學(xué)意義的關(guān)聯(lián)：圖(b)為三元組X=GATA1、Y=KLF1、Z=ETV1，根據(jù)隨機化替代零模型，該三元交互的p∑=0.00、Θ∑=4.7、∑=0.4、S=0.6；圖(c)為涉及兩個生物學(xué)相關(guān)基因的三元組X=HOXB3、Y=MEIS1、Z=GLIS3，根據(jù)隨機化替代零模型，其Θ∑=3.9、p∑=0.00、∑=0.3、S=0.6。

討論與展望：開啟復(fù)雜系統(tǒng)研究的新維度

這項工作為我們理解和分析復(fù)雜系統(tǒng)提供了一個強有力的新范式。它表明，要真正捕捉系統(tǒng)的組織原則，必須超越成對交互，關(guān)注那些調(diào)節(jié)交互本身的“高階紐帶”。TPM模型從理論上確立了三元交互如何編碼在動態(tài)信息流中，而TRIM算法則提供了一把實用的鑰匙，可以從觀測數(shù)據(jù)中解鎖這些隱藏的模式。

從網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的角度看，這項工作為高階網(wǎng)絡(luò)的建模與推斷開辟了新路徑。未來的研究可以探索三元交互在離散變量節(jié)點動力系統(tǒng)中的作用，或引入調(diào)控的時間延遲效應(yīng)。

從生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度看，TRIM算法為解讀復(fù)雜的基因調(diào)控邏輯提供了新工具。它可以幫助我們系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)那些“背景依賴”的調(diào)控關(guān)系——即只有在特定調(diào)控基因活躍或不活躍時，兩個基因才會發(fā)生強關(guān)聯(lián)。這對于理解疾病的機制、尋找組合藥物靶點具有深遠(yuǎn)意義。

此外，該框架完全可以擴展到其他領(lǐng)域，如金融或氣候科學(xué)，具有極其廣闊的應(yīng)用前景。

總而言之，這項研究不僅深刻揭示了三元交互這一普遍現(xiàn)象的動態(tài)本質(zhì)，更將我們從“知道其存在”推進到“能夠測量和發(fā)現(xiàn)它”的新階段，可以成為我們解碼復(fù)雜世界深層結(jié)構(gòu)的重要探針。

高階網(wǎng)絡(luò)社區(qū)

隨著對現(xiàn)實世界探索的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)在許多真實的復(fù)雜系統(tǒng)中，組成系統(tǒng)的個體之間不僅存在二元交互關(guān)系，也廣泛存在多個體同時（或以特定順序）進行交互，即高階交互現(xiàn)象。為此，研究人員分別發(fā)展出了基于超圖、單純復(fù)形、依賴關(guān)系等的網(wǎng)絡(luò)高階表示模型，為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和研究提供了新的思路。

由電子科技大學(xué)呂琳媛老師、任曉龍老師及中國地質(zhì)大學(xué)（北京）管青老師在集智俱樂部聯(lián)合發(fā)起了【 】。讀書會圍繞高階交互網(wǎng)絡(luò)的基本概念、模型、方法與應(yīng)用等研究進行研討，按照「基礎(chǔ)理論」+「深入理論」+「案例研討」的模式展開。讀書會第一季已經(jīng)圓滿結(jié)束，第二季正在籌備中?，F(xiàn)在報名加入可以解鎖第一季全部錄播視頻并加入社群交流。

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