清華大學程功團隊《自然》雜志發文揭示蚊媒病毒感染蚊蟲的分子密碼

自1901年沃爾特·里德（Walter Reed）團隊證明蚊蟲可攜帶傳播黃熱病以來，人類逐漸認識到近百種人類病毒可借助蚊蟲在自然界中傳播流行。盡管蚊媒病毒的發現與研究已有百余年歷史，“蚊蟲如何感染并傳播病毒”這一核心科學問題，卻始終缺乏明確科學解釋。

全世界已知存在3500多種蚊蟲，但是僅有不到百種蚊蟲可以感染傳播登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱、乙型腦炎、瘧疾等人類烈性傳染病。目前，蚊媒傳染病在全球范圍內持續流行，每年導致數十億人感染、數十萬人死亡，已成為威脅人類健康的重要公共衛生問題。能傳播人類疾病的蚊蟲主要分為三類，分別是伊蚊 (Aedes)、庫蚊 (Culex)和按蚊 (Anopheles)。按蚊是多種瘧疾的主要傳播媒介，但是按蚊對蚊媒病毒普遍不易感，不能傳播這些蚊媒病毒；伊蚊分布在熱帶和亞熱帶地區，是登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱等熱帶傳染病的主要傳播媒介；而庫蚊適應性強、在全球分布非常廣泛，可以分布在熱帶、溫帶甚至亞寒帶，是乙型腦炎病毒及西尼羅病毒等腦炎類病毒的主要傳播媒介 (圖1)。

圖1: 蚊蟲與病原體之間存在感染特異性

庫蚊在北方地區分布非常廣泛，但是庫蚊并不能有效感染并傳播登革熱、寨卡熱等熱帶傳染病。導致這些疾病僅能夠在熱帶、亞熱帶地區傳播流行。“為什么北方蚊蟲 (庫蚊) 不能傳播熱帶蚊媒病毒 (如：登革熱等)？”是困擾世界近百年的核心公共衛生問題。聚焦這個核心公共衛生問題，有兩個基本科學問題有待闡明：1、蚊媒病毒感染蚊蟲的生物學基礎是什么，能決定蚊蟲攜帶傳播病毒能力的核心因素是什么？2、為什么不同種類蚊蟲攜帶傳播不同蚊媒病毒？“蚊蟲-病毒”之間感染特異性的生物學基礎是什么？只有回答這兩個科學問題，才能徹底闡明“為什么熱帶流行的蚊媒傳染病不能在北方地區傳播流行？”這個問題背后的生物學原理。

2026年2月4日，清華大學基礎醫學院程功教授團隊在《自然》(Nature) 雜志以研究長文（Research Article）形式在線發表了題為《蚊蟲與黃病毒衣殼蛋白的相互作用決定病毒感染蚊蟲的特異性》的研究論文，對上述關鍵科學問題給出了系統性解答。

該研究發現，埃及伊蚊、白紋伊蚊、致倦庫蚊等主要病媒蚊的血淋巴呈酸性環境 (pH 5.9-6.1)。而登革病毒等蚊媒病毒的囊膜蛋白在pH<6.5的情況下會發生不可逆的結構變化，進入脫衣殼 (Uncoating)的狀態，從而使病毒顆粒徹底失活。這一發現從物理學層面否定了“成熟病毒顆粒在蚊蟲血淋巴中自由擴散”的傳統假設，提示蚊媒病毒必須通過一種不依賴傳統病毒顆粒的非經典感染形式進行感染擴散，才能在蚊蟲體內建立系統性感染。在隨后的研究中，我們發現，登革病毒等蚊媒病毒是以感染性細胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的形式在酸性血淋巴環境中進行擴散傳播。蚊蟲細胞外囊泡的一種蛋白因子VCP可以直接結合病毒的衣殼蛋白 (Capsid)，從而將病毒的感染性物質—核衣殼 (Nucleocapsid)定向分選到細胞外囊泡中，形成感染性細胞外囊泡。因此，我們的研究全面闡明了蚊媒病毒感染蚊蟲的生物學基礎：感染性細胞外囊泡，而不是傳統病毒顆粒，攜帶病毒遺傳物質在酸性血淋巴環境中感染擴散 (圖2)。

圖2. 蚊媒病毒通過感染性細胞外囊泡的形式在蚊蟲體內系統性擴散感染

自然條件下，不同的蚊媒病毒由特定的蚊蟲傳播，這種感染的種屬特異性是決定蚊媒傳染病流行區域及流行規模的決定性因素，但是這一感染特異性的分子機制卻未被闡明。前期研究結果顯示，感染性細胞外囊泡是病毒感染蚊蟲的生物學基礎。其中，蚊蟲細胞外囊泡因子VCP通過直接與病毒Capsid衣殼蛋白互作將病毒感染性物質分選進入細胞外囊泡，形成感染性細胞外囊泡，并實現在蚊蟲體內擴散。因此，我們提出科學假設：不同蚊蟲VCP蛋白與不同病毒衣殼蛋白的結合特異性是否是決定蚊蟲與病毒之間感染特異性的生物學基礎？

通過多種生化實驗，研究人員發現不同蚊蟲的VCP蛋白與蚊媒病毒的Capsid衣殼蛋白結合能力有著明顯差異，且“蚊蟲VCP蛋白-病毒衣殼蛋白”的結合特異性與“蚊蟲-病毒”感染特異性存在高度一致的對應關系。研究人員進一步通過生物信息預測與實驗篩選驗證相結合，鎖定了蚊蟲VCP蛋白與病毒Capsid衣殼蛋白相互作用的兩個關鍵氨基酸位點。進一步實驗證明，不同蚊蟲的VCP蛋白兩個氨基酸位點的差異是病毒Capsid衣殼蛋白與蚊蟲VCP蛋白結合強弱的關鍵因素，是決定不同蚊蟲對不同病毒易感性的關鍵分子開關（圖3）。

圖3. 蚊蟲VCP與病毒衣殼蛋白Capsid的相互作用決定病毒感染蚊蟲的特異性

總體而言，該研究從分子層面重新定義了病毒在蚊蟲體內的感染與傳播方式。蚊媒病毒的傳播能力并非僅由病毒本身決定，而是取決于病毒與媒介蚊蟲關鍵宿主因子的精細匹配關系。在蚊蟲體內，黃病毒不再以經典病毒顆粒作為主要感染單元，而是通過VCP介導的感染性細胞外囊泡的途徑完成系統性感染。此外，該研究揭示蚊蟲在病毒傳播過程中并非被動載體，而是通過特定分子機制對病毒進行“許可”或“限制”，從而塑造蚊媒病毒嚴格的種屬特異性與地理分布格局。這一認識為理解“為什么熱帶流行的蚊媒傳染病不能在北方地區傳播流行？”等長期困擾公共衛生領域的問題，提供了直接而清晰的分子解釋。

清華大學基礎醫學院程功教授為論文的通訊作者，清華大學基礎醫學院2025屆已畢業博士生牛季琛、深圳灣實驗室馬軍研究員和清華大學基礎醫學院朱毅斌副研究員為本文的共同第一作者。美國康涅狄格大學醫學院王朋華教授、清華大學基礎醫學院向燁教授、清華大學藥學院尹航教授、張瑩副研究員、軍事醫學科學院李春曉研究員、中國疾控中心傳染病所劉起勇研究員、深圳灣實驗室傳染病所劉建英研究員、張櫶文副研究員和湖北中醫藥大學劉龍副教授為本論文合作者。

本研究受到深圳市醫學研究專項資金項目、國家自然科學基金委“病原體與宿主基礎科學中心”和青年科學基金項目（B類）、云南省科技廳創新團隊項目、西南聯合研究生院科技項目、深圳市三名工程、新基石科學基金、騰訊基金科學探索獎等項目聯合資助。

本期編輯：木木