上海
近日，沈陽藥科大學/中國醫科大學附屬盛京醫院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Tumor immune microenvironment facilitates resistance to KRAS G12C inhibitor sotorasib by altered PD-L1 expression”，本研究發現，KRAS G12C 腫瘤中 PD-L1 的上調驅動了免疫抑制性腫瘤微環境，并通過 JAK2/STAT3/IL-6 通路促進了以細胞毒性 CD8+T 細胞浸潤減少和髓源性抑制細胞顯著擴增為特征的獲得性耐藥。這些機制促進了腫瘤免疫逃逸和對細胞凋亡的保護，從而形成了維持對索托拉西布獲得性耐藥的微環境。關鍵的是，序貫使用 PD-L1 抑制劑（PD-L1i）有效地重新編程了免疫抑制性微環境，恢復了抗腫瘤免疫，并使耐藥腫瘤重新對索托拉西布治療敏感。
KRAS突變與肺癌：從難治到突破及耐藥挑戰
01
KRAS是許多癌癥中最常見的致癌驅動因子之一，其突變率在包括非小細胞肺癌（NSCLC）在內的多種癌癥中最高。在非小細胞肺癌中，約 25%的患者檢測到 KRAS 突變，使其成為最常見的突變類型。其中，KRAS G12C 突變是最常見的密碼子變異，約占所有 KRAS 突變的 40%。KRAS 是一種 GTP 酶，作為分子開關，從活性（GTP 結合）狀態轉換為非活性（GDP 結合）狀態。當發生突變時，KRAS 會處于持續的 GTP 結合活性狀態，過度激活下游信號通路，并增強細胞惡性表型。在過去幾十年中，KRAS 致癌蛋白已從被認為不可成藥轉變為成功獲批 KRAS G12C 選擇性抑制劑。然而，已獲批的 KRAS G12C 抑制劑索托拉西布（AMG-510）在 KRAS G12C 突變型非小細胞肺癌患者中僅顯示出 6.8 個月的中位無進展生存期和約 37.1%的客觀緩解率。藥物耐藥性的迅速出現凸顯了將這些抑制劑與其他適當治療手段相結合以改善臨床效果的緊迫性和吸引力。
聯合療法通過促炎性腫瘤微環境重塑激發 AMG-510 的療效以逆轉耐藥性
02
體外研究證明了聯合療法的有效性，這促使研究人員進一步探究 AMG-510 與 CQ-85 聯合使用是否能協同逆轉腫瘤耐藥性并重塑體內腫瘤微環境。首先，研究人員將 3LL ΔNRAS/Re 細胞用 PD-L1 敲低（shPD-L1）或對照慢病毒（shNC）轉染，然后皮下植入 C57BL/6 小鼠體內，以評估治療效果。研究人員發現，與對照組（shNC）相比，單藥治療包括 AMG-510（腫瘤抑制率 TIR=12.1%）、shPD-L1（TIR=20.8%）或 CQ-85（TIR=33.0%）僅輕微減緩腫瘤生長，而聯合阻斷（TIR=76.9% 和 TIR=83.9%）則表現出協同效應。在實驗終點，與對照組或單藥治療相比，CQ-85 與 AMG-510 聯合使用顯著增加了腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞數量以及 T 細胞的活化（CD8+CD69+），表明聯合治療能夠選擇性地激活腫瘤內的 CD8+ T 細胞。此外，CD8+ T 細胞的功能得到增強，同時髓源性抑制細胞（MDSCs）的數量減少，最終實現了抗腫瘤效果并逆轉了耐藥性。為了探究聯合治療策略能否逆轉耐藥性或僅僅預防其發展，研究人員建立了一個復發模型，在該模型中，小鼠最初接受 AMG-510 治療，直至腫瘤復發。這些結果共同表明，聯合治療特異性地刺激腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞并抑制免疫抑制細胞，從而促進促炎性腫瘤微環境（TIME）并逆轉治療耐藥性。這些結果提供了機制上的見解，為臨床應用 PD-L1 抑制劑作為 AMG-510 耐藥患者的理想策略提供了理論依據。
CQ-85 在體內逆轉了對 AMG-510 的獲得性耐藥性
結論
03
總的來說，本觀察結果表明，長期治療與其微環境之間的復雜相互作用導致了免疫抑制微環境的形成，從而促進了耐藥性的產生。這種免疫抑制微環境源于耐藥腫瘤中 PD-L1 表達水平的上調。這些結果表明，通過增強腫瘤免疫微環境來抑制 PD-L1 是克服對 AMG-510 獲得性耐藥的一種有前景的治療策略，這值得進一步的臨床研究。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012886-16
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