國際罕見病日 | 守護ATTR ，讓罕見不再罕見

*僅供醫學專業人士閱讀參考

今年2月28日的國際罕見病日以“不止罕見”為主題，呼吁社會關注疾病背后的鮮活生命與家庭。在眾多罕見病中，ATTR（“淀粉人”），因其癥狀多樣、隱蔽性強，常被誤診為其他常見病，導致患者錯過最佳治療時機。值此罕見病日，讓我們聚焦這個群體，點亮早診早治的希望之光。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）因其癥狀表現多樣且缺乏特異性，患者常在心內科、神經科、消化科等多個科室之間輾轉求醫；而醫生們各自處理看到的“一部分”癥狀，導致大量患者被誤診或漏診，錯失了早期干預的寶貴時機。在2026年國際罕見病日這個旨在關注、理解和改善全球數億罕見病患者境遇的特殊日子里，讓我們一同揭開ATTR的神秘面紗。

疾病的本質：蛋白質的“叛變”

這一切的根源在于我們體內一種名為轉甲狀腺素蛋白（TTR）的正常蛋白質發生了“錯誤折疊”。正常情況下，這種由肝臟產生的蛋白質以穩定的“四聚體”形式存在。但在某些情況下，穩定的結構會解體成單體并發生錯誤折疊，聚集成不溶性的淀粉樣纖維。這些纖維沉積在心臟、神經、消化道等關鍵器官中，慢慢破壞正常細胞結構，最終導致器官功能衰竭[1，2]。

圖1：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）的病理生理學概念圖[3]

流行病學：被嚴重低估的健康威脅

ATTR是持續進行性疾病，根據病因，ATTR主要分為兩種類型。遺傳型ATTR（ATTRm）由TTR基因發生致病性突變引起，屬于常染色體顯性遺傳，全球已發現超過140余種突變，其中以Val30Met突變最為常見[1，2]。野生型ATTR（ATTRwt）則與基因突變無關，通常認為與蛋白質異常折疊和衰老過程中的蛋白修飾相關。這一類型主要影響老年人，特別是70歲以上的男性，是老年射血分數保留的心衰（HFpEF）中一個重要且長期被低估的潛在病因[4]。

長期以來，ATTR被視作罕見疾病，但隨著醫學界對其認識的加深和診斷技術的進步，全球范圍內檢出率顯著提高。多中心研究發現，在60歲以上的HFpEF患者中，ATTR患病率可達18%[5]。對于接受經導管主動脈瓣置換術的嚴重主動脈瓣狹窄患者，這一比例達16%[6]。更值得關注的是，尸檢研究顯示，在因HFpEF去世的老年患者中，有17%存在ATTRwt[7]；而在85歲以上人群中，無論有無臨床癥狀，約1/4可檢出ATTR沉積[8]。

臨床表現：多系統受累與診斷困境

ATTR-CM[1，2]：約50%~80%的ATTR患者出現心臟損害，是主要致死原因之一。心衰是ATTR-CM最常見的臨床表現，隨著TTR的沉積，心功能逐漸惡化；此外，患者還可出現心律失常，如房顫、傳導阻滯等。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（ATTR-PN）[1，2，9]：我國人群的起病年齡常在17~68歲，平均42歲。當感覺運動神經受累時，患者通常從雙腳開始出現對稱性的麻木、刺痛、燒灼感。最后出現四肢運動為主的肌肉無力和萎縮，逐漸喪失行走能力。約90%的患者出現自主神經病變，表現為嚴重腹瀉與便秘交替、體位性低血壓、排尿障礙等。

其他臨床表現還包括雙側腕管綜合征、腰椎管狹窄、玻璃體混濁等。

診斷之路：撥開迷霧見真相

從首次出現癥狀到最終確診，ATTR患者平均要經歷3~4年多的漫長病程，就診于多位專科醫生[10，11]。ATTRm-CM患者確診后的中位生存期為2.5~3.5年，ATTRwt診斷后中位生存期為4~5年[2]。這種普遍的診斷延遲是臨床面臨的最大挑戰。

診斷ATTR需要一套系統的“組合拳”。首先識別“警示征”，對于有左室肥厚（室壁厚度≥12mm），同時具有以下1項以上特征的患者應考慮ATTR的可能[2]：

• 心力衰竭（射血分數≥40%），左室無擴大；

• 超聲心動圖顯示左室肥厚而心動圖無QRS高電壓表現；

• 心肌肌鈣蛋白持續低水平升高；

• 老年人低壓差、低流速主動脈瓣狹窄，伴右室肥厚；

• 因低血壓（特別是體位性低血壓）不耐受血管緊張素系統抑制劑和/或β受體阻滯劑；

• 多發周圍神經病變，特別是伴有自主神經功能異常（不明原因腹瀉與便秘、體位性低血壓、尿潴留、尿失禁等）；

• 家族性周圍神經病變；

• 老年人雙側腕管綜合征和/或腰椎管狹窄；

• 反復雙眼白內障。

對于出現以上“警示征”的高危人群，完善心電圖、超聲心動圖和CMR檢查等檢查。如果上述檢查高度提示ATTR可能，則進入以下步驟：先行血清游離輕鏈檢測和免疫固定電泳。若無異常，再行99Tcm-焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）核素顯像檢查以確診，99Tcm-PYP核素對ATTR-CM具有高度的敏感性和特異性，顯像2級或3級時可確診ATTR-CM[1，2]。當99Tcm-PYP結果無法明確時，建議行心內膜心肌組織活檢進行確診（診斷流程詳見圖2）。

圖2：ATTR診斷流程[2]

所有ATTR患者都必須進行TTR基因檢測以明確分型，這對家庭成員的遺傳咨詢也至關重要。

治療進展：從無藥可治到對因治療新時代

隨著醫學研究的突破，ATTR已不再是束手無策的“不治之癥”。在現有對因治療手段中，TTR穩定劑（如氯苯唑酸）可通過穩定TTR四聚體結構，有效減少其解離和淀粉樣沉積。臨床研究結果顯示，其能有效降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相關住院率[12]。

近年來，抑制TTR合成的藥物（基因沉默藥物）為對因治療帶來了新的突破，這類藥物通過與mRNA結合，使TTR的mRNA降解，從而降低血清TTR蛋白水平和減少組織中TTR蛋白的沉積。既往研究[13]顯示，反義寡核苷酸藥物（ASO）Eplontersen可顯著降低ATTR-PN患者血清TTR濃度，減輕神經病變損傷，改善生活質量。Inotersen通過降解TTR mRNA來減少淀粉樣蛋白的產生，可改善遺傳性運甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者的神經系統功能和生活質量[14]。目前，Eplontersen在ATTR-CM患者中CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究也正在進行中。展望未來，基于CRISPR-Cas9技術的基因編輯療法與單克隆抗體類清除劑或為我們提供更多的治療選擇。

在對因治療的同時，我們還需要：

• 管理心衰癥狀；

• 有效控制神經疼痛；

• 積極應對自主神經功能紊亂；

• 多學科團隊協作，為患者提供全方位管理。

提高臨床警惕，開啟早診早治新時代

在2026年國際罕見病日到來之際，我們再次聚焦ATTR。當下，ATTR - CM的治療已然步入“對因治療”的全新時代。在這一階段，早期精準診斷和及時啟動對因治療，是保護患者器官功能、提升生活質量及延長生命的決定性因素。

因此，如果您在臨床工作中遇到這樣的患者，尤其是老年男性，請務必留意：

• 無法解釋的心力衰竭癥狀；

• 雙側腕管綜合征病史；

• 不明原因的周圍神經病變，或嚴重的自主神經問題等。

請不要簡單歸因于“老了”或“常見病”，應積極開展系統性的篩查，以排除ATTR可能。而整合心血管內科、神經內科、血液科、影像科等多個學科的專業力量，能夠從不同角度對患者的病情進行全面分析和評估，為患者量身定制個體化的管理方案。

參考文獻：

[1]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中華心血管病雜志編輯委員會. 轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識. 中華心血管病雜志，2021，49(04):324-332.

[2]國家衛健委.轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診療指南（2025）.https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2.shtml.

[3]Tahara N, Lairez O, Endo J, et al. 99m Technetium-pyrophosphate scintigraphy: a practical guide for early diagnosis of transthyretin amyloid cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2022 Feb;9(1):251-262.

[4]射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識制定工作組.射血分數保留的心力衰竭診斷與治療中國專家共識2025.中國循環雜志,2025,40(11):1041-1060.

[5]Yun S, Palladini G, Anderson LJ, et al. International prevalence of transthyretin amyloid cardiomyopathy in high-risk patients with heart failure and preserved or mildly reduced ejection fraction. Amyloid. 2024 Dec;31(4):291-301.

[6]Casta?o A, Narotsky DL, Hamid N, et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J. 2017 Oct 7;38(38):2879-2887.

[7]Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD, et al. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2014 Apr;2(2):113-22.

[8]Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med. 2008;40(3):232-9.

[9]北京醫學會罕見病分會. 轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病的診治共識. 中華神經科雜志，2021，54(08):772-778.

[10]Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, et al. Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann Med. 2015;47(8):625-38.

[11]Adams D, Ando Y, Beir?o JM, et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021 Jun;268(6):2109-2122.

[12]ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.

[13]CoelhoT,MarquesWJr,DasguptaNR,etal.EplontersenforHereditaryTransthyretinAmyloidosisWithPolyneuropathy. JAMA.2023;330(15):1448-1458.

[14]Merrill D. Benson et al.Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosiss. N Engl J Med，July 5，2018.

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