AD治療藥物研發(fā)進(jìn)入“戰(zhàn)國(guó)時(shí)代”

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

度普利尤單抗的“吸金”能力有目共睹：

157.14億歐元，同比增長(zhǎng)252%。

自免藥王的王冠之下，特應(yīng)性皮炎（AD）無疑是最大的功臣，這也讓后來者們蠢蠢欲動(dòng)。目前，針對(duì)AD的在研藥物已接近800項(xiàng)。

盡管發(fā)病機(jī)制不清晰，但由于患者規(guī)模龐大、需要長(zhǎng)期用藥等諸多因素，新藥研發(fā)熱度從未減退。

從早期圍繞度普利尤單抗進(jìn)行IL-4Rα優(yōu)化更迭，到JAK靶點(diǎn)成功切入、以及IL-13、OX40等通路新靶點(diǎn)迅速輪番演繹，特異性皮炎的競(jìng)爭(zhēng)已從“升級(jí)”轉(zhuǎn)向“替代”。

在如此激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下，新藥從靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化到管線臨床推進(jìn)都被徹底按下了快進(jìn)鍵。中國(guó)藥企同樣正加速對(duì)于AD市場(chǎng)角逐，康諾亞的IL-4Rα單抗司普奇拜單抗以及恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼成功上市，填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)藥物空白。

對(duì)于創(chuàng)新藥企來說，AD是難得的機(jī)會(huì)，沒有人愿意在這一波確定性浪潮中缺席。只是，所有人都要先回答一個(gè)問題：能否邁過度普利尤單抗這座大山。

AD“爆發(fā)期”

AD是全球最常見的慢性炎癥性皮膚病，全球患者基數(shù)龐大，約有20%的兒童和7-14%的成人患有AD，其中30%以上的患者為中重度AD。

AD雖不致命，但反復(fù)發(fā)作的劇烈瘙癢與皮損，對(duì)患者睡眠、心理與生活質(zhì)量造成長(zhǎng)期沉重負(fù)擔(dān)。

在生物制劑問世前，臨床主要依賴外用激素與系統(tǒng)性免疫抑制劑控制癥狀，療效有限且副作用顯著，長(zhǎng)期治療需求仍存在。

2017年，賽諾菲與再生元聯(lián)合開發(fā)的度普利尤單抗獲批上市，AD為首發(fā)適應(yīng)癥，憑借EASI-75、瘙癢控制及長(zhǎng)期維持治療上的穩(wěn)定療效，使其快速確立一線首選地位，也成為此后新藥的對(duì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。

上市初期，度普利尤單抗的月度新增處方量便超越其他免疫藥物，商業(yè)化表現(xiàn)一路領(lǐng)跑。2025年，度普利尤單抗銷售額達(dá)157.14億歐元，同比增長(zhǎng)25.2%，盡管哮喘、COPD等適應(yīng)癥開始放量，但AD仍是最核心的收入來源。

整體來看，2024年全球AD藥物市場(chǎng)規(guī)模約135–140億美元，2025年已突破159億美元，仍處于增長(zhǎng)期。而自度普利尤單抗打開商業(yè)天花板之后，AD賽道便迅速成為市場(chǎng)關(guān)注的核心方向。

TRex Bio、Triveni Bio、Alys Pharmaceuticals等聚焦免疫皮膚病的Biotech相繼完成數(shù)千至上億美元融資，加速推進(jìn)藥物進(jìn)入臨床。還有如創(chuàng)響生物這類的自免企業(yè)，借機(jī)完成反向并購(gòu)登陸美股，并獲得樂基超過1.75億美元的資金支持，核心產(chǎn)品為針對(duì)AD開發(fā)的OX40靶向單抗IMG-007。

此外，諾華、禮來、賽諾菲等大藥企也在通過BD或并購(gòu)強(qiáng)化布局，其中諾華與Relation Therapeutics在去年12月達(dá)成潛在價(jià)值高達(dá)17.55億美元的合作協(xié)議，探索特應(yīng)性疾病的治療方案。賽諾菲則以14.5億美元收購(gòu)Kymab，借助后者的AD候選藥物Amlitelimab，延續(xù)Dupilumab的布局。

根據(jù)新藥情報(bào)庫(kù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前，針對(duì)AD的在研藥物總數(shù)接近800項(xiàng)，半數(shù)以上是靶向治療的免疫生物制劑。

2026年1月20日，Corvus Pharmaceuticals披露其ITK抑制劑aoquelitinib治療AD的1期隊(duì)列4臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)宣布成功融資。數(shù)據(jù)顯示，aoquelitinib治療8周EASI 75達(dá)到55%。僅憑這項(xiàng)優(yōu)于度普利尤單抗的早期結(jié)果，Corvus股價(jià)也由此大漲166%。

可以說，度普利尤單抗的成功驗(yàn)證了AD賽道的藍(lán)海屬性，也讓AD藥物研發(fā)與資本熱潮持續(xù)至今。

圍剿度普利尤單抗

在一個(gè)超級(jí)市場(chǎng)，領(lǐng)頭羊在享受更多市場(chǎng)份額的同時(shí)，也要承擔(dān)更大的壓力。

度普利尤單抗就是如此。其以先發(fā)優(yōu)勢(shì)與多適應(yīng)癥拓展，成為自免領(lǐng)域標(biāo)桿，但療效、起效速度、注射頻次、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)也為后來者留下了優(yōu)化與競(jìng)爭(zhēng)空間。

先看IL?4Rα靶點(diǎn)藥物。國(guó)產(chǎn)康諾亞司普奇拜單抗、三生國(guó)健SSGJ?611均是同靶點(diǎn)藥物，已在安全性、復(fù)發(fā)率等關(guān)鍵指標(biāo)上實(shí)現(xiàn)優(yōu)化。

臨床數(shù)據(jù)顯示，司普奇拜單抗在52周治療中結(jié)膜炎發(fā)生率約為5.2%，停藥8周后的復(fù)發(fā)率低至0.9%，長(zhǎng)期穩(wěn)定性表現(xiàn)良好。相比之下，度普利尤單抗在多項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列中的結(jié)膜炎發(fā)生率大于10%。

除了IL 4Rα，還有多種免疫靶點(diǎn)被挖掘。盡管AD的免疫機(jī)制復(fù)雜目前并未完全厘清，但已知的是AD的發(fā)病與Th2介導(dǎo)的免疫失衡相關(guān)，促炎因子（如IL 4、IL 13）異常活躍，引發(fā)皮膚屏障受損、瘙癢及炎癥反應(yīng)。

因此，與其說新藥僅是針對(duì)度普利尤單抗進(jìn)行優(yōu)化，不如說它們圍繞Th2軸及其上下游關(guān)鍵靶點(diǎn)全面挖掘。對(duì)藥企研發(fā)而言，可驗(yàn)證的Th2軸上下游靶點(diǎn)都值得嘗試。

從已獲批的藥物來看，LEO Pharma的Tralokinumab與禮來的Lebrikizumab都是靶向IL?13的單抗，Galderma的Nemolizumab則是靶向IL?31RA的單抗。

IL?4、IL?13和IL?31均是Th2型細(xì)胞因子，也是連接免疫炎癥與神經(jīng)瘙癢反應(yīng)的通路分子。其中，IL-13–IL-13Rα對(duì)IL-4Rα具有高親和力，而IL-4對(duì)IL-13親和力低，這提示IL-13復(fù)合物比IL-4作用更穩(wěn)定，這也體現(xiàn)在了藥物上。

Tralokinumab在真實(shí)世界的長(zhǎng)期隨訪中顯示出穩(wěn)定的療效，四年隨訪數(shù)據(jù)顯示近七成患者瘙癢減輕至輕度或消失；而Lebrikizumab則通過給藥頻率發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，在完成初始誘導(dǎo)治療后，將給藥頻率轉(zhuǎn)為每四周一次的維持方案，大幅提升患者長(zhǎng)期依從性。一項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列比較的結(jié)論為lebrikizumab耐受性良好，是中重度AD患者長(zhǎng)期治療的選擇。

相比之下，IL?31也參與神經(jīng)免疫通路，但更重要身份是瘙癢反應(yīng)的重要介質(zhì)，現(xiàn)有研究表明，AD患者受損皮膚中的IL?31水平顯著升高。

這也成為了Nemolizumab的差異優(yōu)勢(shì)，通過直接阻斷IL-31瘙癢的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，患者在接受治療后的48小時(shí)內(nèi)即可顯著緩解瘙癢，滿足患者最緊迫的需求。這也使得該藥在獲批AD適應(yīng)癥僅半年就實(shí)現(xiàn)了1.31億美元的銷售額。

除了單抗，雙抗、多抗也在不斷探索中。例如強(qiáng)生的JNJ?5939同時(shí)靶向IL?4Rα與IL?31，理論上既可長(zhǎng)期改善皮損，又可快速止癢，但該項(xiàng)目因療效問題被提前終止。

OX40/OX40L靶點(diǎn)也是眾多企業(yè)的選擇。其中賽諾菲的Amlitelimab就是一款OX40L單抗，作為Dupilumab專利到期后的核心管線備受期待，但臨床數(shù)據(jù)喜憂參半。3期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)優(yōu)于安慰劑，但對(duì)比度普利尤單抗并無優(yōu)勢(shì)，憑借一年給藥4次的依從性優(yōu)勢(shì)，公司仍計(jì)劃今年下半年提交上市申請(qǐng)。

協(xié)和麒麟的Rocatinlimab也是靶向OX40的單抗，此前因在療效上不具備明顯競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，且發(fā)燒、發(fā)冷等注射副作用發(fā)病率高，被安進(jìn)退回。3月3日，協(xié)和麒麟宣布，因安全性問題，公司決定終止所有正在進(jìn)行的Rocatinlimab臨床試驗(yàn)。OX40靶點(diǎn)又被破了一盆冷水。

除此之外，還有IL?2、IL-7、IL?18、IL-33等免疫靶點(diǎn)藥物也陸續(xù)被設(shè)計(jì)并進(jìn)入臨床。

新靶點(diǎn)探索不斷的同時(shí)，JAK抑制劑也是AD治療的一大研發(fā)熱點(diǎn)。目前已獲批AD適應(yīng)癥的包括艾伯維的Rinvoq、輝瑞的Cibinqo和禮來的Olumiant。

JAK抑制劑通過阻斷Janus激酶的活性實(shí)現(xiàn)炎癥因子的廣譜抑制，優(yōu)勢(shì)在于口服、起效快、瘙癢改善明顯，短期療效往往優(yōu)于生物制劑。但其長(zhǎng)期安全性仍需觀察。由于潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)（血栓、心臟病），F(xiàn)DA要求JAK類產(chǎn)品加上黑框警告。這也意味著，在需要終身用藥的AD領(lǐng)域，JAK不是長(zhǎng)期解決方案的首選。

總體來看，AD研發(fā)已進(jìn)入全面加速期，機(jī)制邊界尚未封頂，靶點(diǎn)探索仍在繼續(xù)。且隨著多款藥物成功上市，“圍剿”度普利尤單抗的勢(shì)頭已經(jīng)形成。

只不過，對(duì)所有后來者來說，度普利尤單抗仍是橫亙?cè)贏D賽道的一座大山，新藥需要顛覆性成功才能破局。

不可忽視的中國(guó)變量

值得一提的是，中國(guó)創(chuàng)新藥企也是AD研發(fā)熱潮中的重要力量。

一方面，我國(guó)成人AD患病率為3%-8%，兒童10%-15%，占比雖低于全球平均水平，但增長(zhǎng)明顯。

國(guó)內(nèi)目前已獲批上市的免疫抑制劑藥物包括兩款I(lǐng)L-4α單抗度普利尤單抗、司普奇拜單抗，三款JAK抑制劑Rinvoq、Cibinqo、艾瑪昔替尼，以及3月3日剛剛獲批的禮來IL-13單抗Lebrikizumab。治療選擇已初具規(guī)模，但患者的差異化需求仍存在，且在安全性和長(zhǎng)期用藥選擇上仍有優(yōu)化空間。

另一方面，以賽諾菲為代表的企業(yè)通過縣域市場(chǎng)下沉推廣，完成了早期疾病認(rèn)知與治療滲透，這也為國(guó)產(chǎn)藥物上市鋪平了商業(yè)化道路。

在藥企在靶點(diǎn)選擇中，IL?4Rα占比最大，且都已推進(jìn)至后期。

康諾亞的司普奇拜單抗是全球第二款獲批的IL-4Rα，在此之后多款國(guó)產(chǎn)藥物加速推進(jìn)臨床，近期迎來了一波上市高潮。先聲藥業(yè)/康乃德的樂德奇拜單抗、智翔金泰的泰利奇拜單抗已于去年通過上市申請(qǐng)。近日，三生國(guó)健的SSGJ?611、康方生物的曼多奇單抗的新藥上市申請(qǐng)也已獲得NMPA受理，IL-4α領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)激烈。

另一大陣營(yíng)JAK抑制劑中，恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼在2025年順利上市。凌科藥業(yè)的第二代JAK1抑制劑澤普昔替尼近日宣布治療中重度AD的3期頂線數(shù)據(jù)，值得關(guān)注的其不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，與已獲批的JAK抑制劑相比安全性具有競(jìng)爭(zhēng)力。

當(dāng)然，中國(guó)藥企并不只是替代跟跑。諾誠(chéng)健華的ICP-332是TYK2抑制劑，在AD這一適應(yīng)癥上是全球進(jìn)展最快的TYK2新藥，目前治療中重度AD的3期臨床試驗(yàn)已完成全部入組。

總體來看，龐大的患者基數(shù)與長(zhǎng)期未被滿足的治療需求，共同推動(dòng)AD研發(fā)進(jìn)入加速周期。這也對(duì)藥企的療效、安全性、研發(fā)速度等提出了更高的要求。

面對(duì)百億美元市場(chǎng)的誘惑，后來者們正在用盡渾身解數(shù)，打造屬于自己的優(yōu)勢(shì)。這也意味著，未來在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域必將有一場(chǎng)亂戰(zhàn)。