Nature Commun | 清華大學戈鈞/袁志宏團隊利用AI加速酶固定化載體發現

酶作為生物催化劑，以其高效性和精準性在自然界物質轉化中扮演著關鍵角色。然而，這些生物大分子在工業應用環境中結構脆弱，容易失活。將酶固定在固體載體上雖能增強其穩定性，卻常常因傳質阻力導致活性大幅下降。面對種類繁多的酶和催化反應，如何為特定酶快速找到最佳的固定化載體，一直是生物催化領域的核心挑戰。

2026年3月8日，《Nature Communications》期刊在線發表了清華大學化學工程系戈鈞、袁志宏教授團隊題為《Accelerated discovery of highly active enzyme nanohybrids with parallelized Bayesian optimization in hybrid space》的研究論文。這項研究開發了一種名為并行化混合空間貝葉斯優化（PHBO）的機器學習算法，在有限的實驗次數內，成功從超過10^7種可能的反應條件中，為三種不同酶篩選出高活性恢復的納米載體。

研究團隊首先構建了一個包含7種鋅鹽（分類變量）和17種配體（分類變量）以及鹽濃度、配體濃度、反應時間（連續變量）的混合變量反應空間。針對傳統貝葉斯優化難以處理混合變量的問題，他們開發了PHBO算法。該算法通過概率重參數化技術將分類變量轉化為連續分布，并定制了混合變量核函數，同時引入Nearby Liar方法實現并行化采樣推薦（每輪推薦8組條件）。以葡萄糖氧化酶（GOx）為模型，PHBO在11輪迭代后實現了約110%的活性恢復，遠超傳統單因素實驗方法的86.1%和對比算法LocalSearch的水平。PHBO探索的實驗條件分布更均勻，尤其關注低濃度區域，發現了Zn(Ac)2和2-tIM在配體/鋅摩爾比1.4左右的最優組合（B6）。

研究進一步將PHBO擴展到過氧化氫酶（CAT）和南極假絲酵母脂肪酶B（CALB）的載體發現中，并引入了遷移學習技術。利用GOx優化過程中獲得的知識作為先驗，CAT僅用6輪迭代就實現了100%的活性恢復，CALB在10輪迭代后達到80%以上。可視化分析顯示，CAT在低濃度和中等反應時間區域活性較高，而CALB則在低到中等濃度和長反應時間區域表現優異。對比實驗表明，引入遷移學習的PHBO在第一輪推薦中，CAT和CALB的平均活性恢復分別達到71.31%和28.49%，遠高于無遷移學習的對照組的28.74%和4.39%。

基于已有數據，研究團隊利用PHBO的代理模型構建了響應曲面，揭示了特定前體組合下活性恢復與濃度的關系。對于GOx（Zn(Ac)2和2-tIM）、CAT（Zn(Ac)2和HTM）、CALB（Zn(NO3)2和2,4-dmIM），最優摩爾比附近區域均存在高活性窗口。實驗驗證表明，當配體/鋅摩爾比過低時難以形成沉淀導致包封率低，摩爾比過高則因配體水解造成堿性環境使酶失活，且CALB和CAT在摩爾比超過40時無法沉淀。

對最優載體CALB@Zn(2,4-dmIM)2的結構表征顯示，與結晶態的CALB@ZIF-8相比，該最優載體呈無定形態，幾乎無孔結構，粒徑僅20-50 nm。XPS分析表明Zn 2p結合能向低能方向位移，意味著Zn與N的相互作用較弱，為酶提供了更靈活的結構維持環境。圓二色譜證實從該載體釋放的CALB二級結構保存完好，而ZIF-8固定的CALB則出現α螺旋峰藍移。盡管是無定形顆粒，經過10次高速離心循環后，CALB@Zn(2,4-dmIM)2的活性仍保持近70%。

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