浙江
非洲豬瘟（ASF）是由非洲豬瘟病毒（ASFV）引起的烈性傳染病，致死率可高達100%，對全球養豬業構成嚴重威脅。ASFV是一種結構復雜的巨型DNA病毒，其二十面體衣殼主要由p72蛋白構成，這種蛋白約占病毒顆粒總質量的三分之一，在病毒組裝過程中扮演著核心角色。盡管p72蛋白如此重要，但它在宿主細胞內如何被精確調控、如何穩定存在以完成病毒組裝，一直是未解之謎。解析這一機制，對于開發新型抗病毒策略具有重要意義。
2026年3月8日，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所步志高、盛相鵬、趙東明團隊在《自然·通訊》發表了題為《親環蛋白A穩定衣殼蛋白p72促進非洲豬瘟病毒復制》的研究論文。該研究首次揭示了宿主蛋白親環蛋白A（CypA）是p72的關鍵結合伴侶，通過抑制p72的泛素化降解來穩定該蛋白，從而促進病毒復制。
研究團隊首先通過免疫沉淀聯合質譜技術，在感染ASFV的豬肺泡巨噬細胞中鑒定出一個與p72結合的宿主因子——親環蛋白A。通過序列比對和亞細胞定位分析，研究人員確認CypA與p72在細胞質中存在共定位，具備相互作用的時空基礎。進一步的體外和體內結合實驗證實，CypA能夠直接與p72形成復合物，為后續的功能研究奠定了基礎。
為了揭示CypA與p72的結合模式，研究團隊利用AlphaFold3進行結構預測，發現CypA通過其疏水腔與p72三聚體頂部的暴露區域（ER1）結合。通過構建系列截短突變體和多位點丙氨酸替換突變體，實驗證實破壞CypA的疏水腔結構會顯著削弱其與p72的結合能力。同時，靶向p72 ER1區域的單克隆抗體能夠有效競爭性阻斷CypA的結合，進一步驗證了這一結合界面。
研究發現p72主要通過泛素-蛋白酶體途徑降解。CypA過表達能顯著延長p72的半衰期，減少其泛素化修飾，特別是K63連接的多聚泛素化水平。相反，敲除CypA則加速p72降解。值得注意的是，CypA并不像病毒自身編碼的pB602L那樣促進p72三聚體形成，提示其作用機制更傾向于維持p72穩定性，而非參與蛋白質折疊。
研究進一步發現，經典的CypA抑制劑環孢素A及其非免疫抑制衍生物NIM811、Alisporivir，能夠占據CypA的疏水腔，有效阻斷其與p72的結合。在細胞水平上，這些抑制劑處理導致p72泛素化水平升高、蛋白穩定性下降、半衰期縮短。這一發現為靶向CypA抑制ASFV復制提供了藥理學依據。
在細胞和原代巨噬細胞水平上，無論是通過CRISPR/Cas9敲除CypA基因，還是通過siRNA干擾CypA表達，均顯著抑制ASFV復制。同樣，使用CypA抑制劑處理感染細胞，病毒蛋白表達水平和子代病毒產量均呈劑量依賴性下降，流式細胞術和熒光顯微鏡觀察也證實感染細胞比例大幅降低。這些結果確立了CypA在ASFV感染中的關鍵作用。
機制解析表明，CypA并不影響病毒的吸附、內化以及早期基因轉錄，而是主要調控p72蛋白的積累。在CypA抑制條件下，p72蛋白水平顯著下降，導致病毒工廠形成受阻、病毒粒子組裝異常。透射電鏡觀察顯示，抑制劑處理組細胞內的成熟病毒顆粒明顯減少，并出現異常的管狀結構，這與p72功能缺陷時的表型一致。綜上，該研究揭示了宿主CypA通過穩定p72蛋白促進ASFV復制的全新機制，為開發抗非洲豬瘟藥物提供了新靶點。
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