Science丨膽固醇之外：利用免疫療法消減阻塞的動脈

編譯丨酶美

幾十年來，人類與心臟病的斗爭一直圍繞著一個頭號“反派”：膽固醇。我們被告知要通過飲食、運動和強大的藥物庫來管理血脂。但是，如果預防心臟病的關鍵不僅在于血液，而是在于動脈壁本身呢？

近日，Science發(fā)表了來自密蘇里華盛頓大學Kory J. Lavine團隊的研究：

Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy

健康的動脈細胞可能“變節(jié)”構建斑塊

在健康的動脈中，一種被稱為血管平滑肌細胞（VSMCs）的特化細胞像活體腳手架一樣，提供結構支持并維持血管的完整性。然而，在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的環(huán)境中，這些細胞會發(fā)生劇烈的轉(zhuǎn)變。它們“變節(jié)”了，從被動的結構組件變成了主動的疾病驅(qū)動者。

研究人員將這些轉(zhuǎn)變后的細胞稱為“調(diào)節(jié)型”VSMCs。它們不再支持動脈壁，而是遷移到斑塊內(nèi)部，直接助長斑塊的生長和不穩(wěn)定性。通過對人類冠狀動脈進行的單細胞分析，科學家們鑒定出一種特定蛋白，它是這些細胞的獨特標志：成纖維細胞激活蛋白（FAP）。

至關重要的發(fā)現(xiàn)是，這些 FAP 陽性細胞不僅存在于病變動脈中，而且與冠心病（CAD）的遺傳風險因素密切相關，證實了它們在驅(qū)動疾病中的核心作用。FAP 蛋白就像這些流氓細胞表面的一面獨特旗幟，使其成為免疫療法精準攻擊的絕佳靶點。

在人體動脈內(nèi)觀察到這些變節(jié)細胞

在實驗室中識別靶點是一回事，但在活體患者中確認其存在是開發(fā)新療法的關鍵一步。為了在人類疾病中找到這些 FAP 陽性細胞，研究人員求助于先進的醫(yī)學成像技術。

他們使用了一種特殊的 PET/CT 掃描，配合一種旨在特異性尋找并結合 FAP 蛋白的放射性示蹤劑68Ga-FAPi-46。掃描證實，在部分患者的動脈粥樣硬化斑塊中直接存在 FAP 陽性細胞。研究顯示，40% 的病變冠狀動脈顯示出清晰的局部信號，證明該靶點在人類疾病中確實存在且可被檢測。

這一發(fā)現(xiàn)是一個至關重要的概念驗證。它不僅證實了 FAP 靶點在人類冠心病中是可觸達的，還為未來使用無創(chuàng)影像識別這些潛在危險病變提供了可能。

抗癌技術被“跨界”用于對抗心臟病

明確了靶點后，研究團隊借鑒腫瘤學界的工具，開發(fā)了一種新穎的治療策略。他們創(chuàng)建了一種特殊分子，稱為雙特異性 T 細胞銜接系統(tǒng)（BiTE），這是一種尖端的免疫治療技術。這種特定的 BiTE 經(jīng)過工程改造以“延長半衰期”，意味著它在體內(nèi)存留時間更長，從而產(chǎn)生最大效應。

你可以把 BiTE 分子想象成一個擁有兩條不同手臂的微觀“媒人”：

• 一只手臂負責抓住流氓斑塊構建細胞表面的 FAP 蛋白。

• 另一只手臂則抓住 T 細胞（免疫系統(tǒng)的天然“殺手”細胞）。

BiTE 的工作是將殺傷性 T 細胞與斑塊構建細胞直接接觸，命令 T 細胞摧毀目標。這種通常用于對抗腫瘤的強大免疫調(diào)控技術，被應用于慢性心血管疾病，既出人意料又令人極其興奮，代表了醫(yī)學的新前沿。

治療方案可縮小斑塊并提高其穩(wěn)定性

在動脈粥樣硬化小鼠模型的臨床前研究中，抗 FAP BiTE 療法取得了令人印象深刻的結果。該療法不僅阻止了疾病進展，還主動逆轉(zhuǎn)了疾病的關鍵特征：1) 減少斑塊： 與未受治療的對照組相比，接受抗 FAP BiTE 治療的小鼠動脈中的總斑塊負荷顯著降低。2) 增加穩(wěn)定性： 除了縮小斑塊，該療法還對其進行了重塑，使其更安全。不穩(wěn)定的斑塊就像一個裝滿炎癥物質(zhì)的脆弱容器，一旦破裂，其內(nèi)容物溢入血液會引發(fā)大規(guī)模血栓，瞬間阻塞動脈導致心肌梗死或中風。通過構建一個更強、富含膠原蛋白的“纖維帽”，這種療法本質(zhì)上加固了容器。3) 定向消除： 療法精準運作，成功減少了斑塊內(nèi)有害的 FAP 陽性細胞數(shù)量。

這項研究最重要的發(fā)現(xiàn)或許在于抗 FAP BiTE 療法實現(xiàn)這些積極結果的方式：斑塊的減少和穩(wěn)定性的增加是在小鼠血漿膽固醇水平?jīng)]有發(fā)生任何顯著變化的情況下發(fā)生的。

這是心血管醫(yī)學的一次范式轉(zhuǎn)移。它展示了一種不依賴脂質(zhì)的動脈粥樣硬化治療新策略。對于許多在服用強效降脂藥物后依然經(jīng)歷斑塊進展和心血管事件的患者來說，這項研究提供了一個全新的攻擊角度——直接針對疾病本身的細胞機制。

這項研究為心血管健康領域的精準醫(yī)療新時代提供了強有力的概念驗證。通過識別驅(qū)動斑塊形成的特定“流氓”細胞，并重新利用先進的免疫療法來消除它們，科學家們開啟了一條完全獨立于膽固醇管理的治療路徑。這項工作將治療從全身性方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨劝邢虻募毎禺愋愿深A。這些發(fā)現(xiàn)為穩(wěn)定甚至縮小危險斑塊提供了一種極具前景的新策略，有望預防災難性事件的發(fā)生。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736

制版人： 十一

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