Gut丨王麟課題組合作發(fā)現(xiàn)核苷類似物Bemnifosbuvir強(qiáng)效抑制戊型肝炎病毒復(fù)制

戊型肝炎病毒（ HEV ）感染 加重了全球病毒性肝炎的疾病負(fù)擔(dān) ，尤其對(duì)免疫功能低下者 （如器官移植受者） 構(gòu)成 重大 威脅，他們 感染 HEV 后大部分會(huì) 發(fā)展為慢性 肝炎 并快速進(jìn)展為肝硬化。然而，目前針對(duì) 慢性戊肝 的治療方案極為有限，臨床上 常用 利巴韋林和聚乙二醇干擾素 -α ，但常伴有療效不佳、副作用明顯及耐藥等問(wèn)題出現(xiàn)。因此，開(kāi)發(fā)安全、高效的抗 HEV 特異性藥物是亟待解決的 重要科學(xué)問(wèn)題 。

近日，北京大學(xué)王麟團(tuán)隊(duì)與德國(guó)海德堡大學(xué)Viet Loan DaoThi博士 團(tuán)隊(duì) 、 德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)Eike Steinmann教授 團(tuán)隊(duì) 合作，在消化 肝 病領(lǐng)域 學(xué)術(shù) 期刊 Gut 上發(fā)表了題為Nucleotide analoguebemnifosbuvirinhibits hepatitis E virus replication in preclinical models的研究成果。該研究首先建立了一種全長(zhǎng)HEV報(bào)告病毒高通量篩選平臺(tái)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)核苷類似物Bemnifosbuvir（BEM）在HEV感染的多種臨床前模型中具有顯著的抗病毒效果。BEM是一種靶向病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物前藥，此前已在針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）和新型冠狀病毒等其他RNA病毒的研究中展現(xiàn)出良好的安全性及抗病毒活性。本研究通過(guò)建立高效的藥物篩選平臺(tái)， 和多種體外及體內(nèi)感染模型 證實(shí)了其對(duì) HEV 的抑制作用。

研究團(tuán)隊(duì)基于 HEV-3 Kernow-C1 p6 株 和分裂 G FP （ Split -GFP ） 系統(tǒng) ， 建立了全長(zhǎng) H EV 報(bào)告病毒體系 。 利用上述篩選 體系 ，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)核苷 / 核苷類似物文庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)篩選。結(jié)果顯示， Bemnifosbuvir （ BEM ）可強(qiáng)效抑制 HEV 復(fù)制，且呈明顯的劑量依賴性。研究團(tuán)隊(duì)在來(lái)自 3 位不同供體的原代人肝細(xì)胞中驗(yàn)證了 BEM 的抗病毒效果。結(jié)果顯示， BEM 處理劑量依賴性地降低細(xì)胞上清中的 HEV 基因組拷貝數(shù)，免疫熒光染色也證實(shí) BEM 處理組 ORF2 陽(yáng)性細(xì)胞灶明顯減少。隨后，為進(jìn)一步驗(yàn)證 BEM 的體內(nèi)療效，研究團(tuán)隊(duì)利用 HEV 感染的長(zhǎng)爪沙鼠模型進(jìn)行了體內(nèi)藥效評(píng)估。 BEM 治療組動(dòng)物在感染后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的糞便 HEV RNA 水平均顯著低于對(duì)照組，病毒排毒時(shí)間明顯縮短，并伴隨著組織病毒載量降低 。聯(lián)合利巴韋林治療效果更佳。以上結(jié)果 證實(shí) BEM 在體內(nèi)可有效抑制 HEV 復(fù)制 并 減輕 HEV 感染引起的肝臟病理?yè)p傷。

綜上，本研究通過(guò)建立新型 HEV 熒光報(bào)告病毒篩選平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)核苷類似物 BEM 在體外（包括原代人肝細(xì)胞）和體內(nèi)（長(zhǎng)爪沙鼠模型）均能強(qiáng)效抑制 HEV 復(fù)制。該藥物具有高效低毒、廣譜活性、與利巴韋林協(xié)同作用、耐藥屏障高等多重優(yōu)勢(shì)。鑒于 BEM 已在 HCV 的 III 期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的安全性特征，本研究提示未來(lái)可在慢性 HEV 患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，有望為 慢性 戊型肝炎帶來(lái)特異性治療方案。

德國(guó)海德堡大學(xué) Viet Loan Dao Thi 、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系王麟和德國(guó)波鴻魯爾大學(xué) Eike Steinmann 教授為本文通訊作者。 德國(guó) 海德堡大學(xué)胡 駿亙 、 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 劉天旭和德國(guó)波鴻魯爾大學(xué) Mara Kl?hn 為本文 共同 第一作者。 該研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所張賀博士的重要幫助。

全文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/03/05/gutjnl-2025-336714

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