Cell突破：讓CAR-T更有效，F(xiàn)ACE技術(shù)誕生

白血病是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)細(xì)胞來源和分化階段，通常可分為四類：急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）以及慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。在過去十余年里，CAR-T細(xì)胞療法徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療格局。CD19 CAR-T在治療B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）方面取得了前所未有的緩解率，從而催生了多種獲批產(chǎn)品，并開創(chuàng)了白血病治療的新模式。針對其它類型白血病的CAR-T也正在研發(fā)中。

盡管前景看好，但CAR-T細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中仍面臨著抗原逃逸這一關(guān)鍵難題。以B-ALL為例，在接受 CD19 CAR-T細(xì)胞療法后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例中，超過 30%的病例存在與 CD19 表達(dá)下調(diào)相關(guān)的疾病進(jìn)展情況。由于CAR-T發(fā)揮作用高度依賴于同源抗原密度，因此在靶抗原下調(diào)的情況下，CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞表面的抗原結(jié)合并被激活的機(jī)會就會減少，從而導(dǎo)致治療效果顯著降低。

越來越多的證據(jù)表明，CAR-T細(xì)胞的親和力（即 CAR-T細(xì)胞與其靶細(xì)胞之間的整體結(jié)合強(qiáng)度）在決定 CAR-T 細(xì)胞的功能方面起著至關(guān)重要的作用。

旨在調(diào)節(jié)這種親和力的努力主要集中在對 CAR 架構(gòu)本身的改造上，包括優(yōu)化scFv的親和力、鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)成分，以及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。這些經(jīng)過重新設(shè)計的 CAR-T細(xì)胞具有更出色的靶點識別能力和更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，從而實現(xiàn)了更持久的治療效果。

然而，值得注意的是，這些策略依賴于對 CAR 結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新設(shè)計，這需要針對每個新靶點重新開展整個 CAR 開發(fā)和優(yōu)化流程。因此，一種適用于多種靶點、簡便且高效的增強(qiáng) CAR-T細(xì)胞的方法將更有優(yōu)勢。

3月9日，發(fā)表在Cell雜志上的一項突破性研究中，來自中國科學(xué)院過程工程研究所、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家團(tuán)隊創(chuàng)新提出一種兼具“細(xì)胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的銜接器策略，通過精準(zhǔn)“粘合”CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞，大幅增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細(xì)胞，實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合。該創(chuàng)新策略無需基因改造，具有制備簡單、“即插即用”的優(yōu)勢，可適用于不同類型白血病及相應(yīng)靶點的CAR-T細(xì)胞。

具體來說，研究人員提出了一種假設(shè)，即給 CAR-T細(xì)胞配備合適的銜接器，能夠引導(dǎo) CAR-T 細(xì)胞去攻擊白血病細(xì)胞，從而提高 CAR-T細(xì)胞的親和力，并促進(jìn) CAR 對抗原的識別。

對于這種銜接器的設(shè)計，其前提條件是確定細(xì)胞膜上的理想錨定點。基于研究人員的臨床觀察，他們發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的CD71的表達(dá)水平都很高，無論白血病類型如何，也不論 CAR 的特異性如何。鑒于 CD71 的配體已被確認(rèn)為鐵蛋白（Fn），研究團(tuán)隊最初提出通過用基于Fn的銜接器預(yù)處理 CAR-T細(xì)胞來提高其親和力。之后，考慮到單個 Fn 在與 CD71 結(jié)合后能夠被 CAR T 細(xì)胞內(nèi)化，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了一種鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞銜接器（Fn aggregation cell engager, FACE），其能夠阻止 Fn 的內(nèi)化，并確保其在 CAR-T細(xì)胞表面保持穩(wěn)定的錨定狀態(tài)。

來源：Cell

FACE就像是特制的“雙面膠”：首先通過結(jié)合CD71，穩(wěn)固地“粘”在CAR-T細(xì)胞表面；FACE-CAR-T細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)后，F(xiàn)ACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細(xì)胞表面的CD71，進(jìn)而FACE-CAR-T細(xì)胞的親和力能夠顯著提高，從而增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞對抗原的敏感性，并降低 CAR-T細(xì)胞的抗原密度閾值。

研究人員在正常抗原水平的白血病患者來源異種移植（PDX）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，僅需傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞1/5的治療劑量，F(xiàn)ACE-CAR-T細(xì)胞即可達(dá)到同樣的療效，同時還能顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征等副作用風(fēng)險。而在白血病細(xì)胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞已基本失效，但FACE-CAR-T細(xì)胞仍能有效識別并清除體內(nèi)白血病細(xì)胞，PDX小鼠生存率達(dá)100%。

此外，科學(xué)家們還巧妙的利用了FACE的籠型結(jié)構(gòu)，將三氧化二砷等多種臨床化療藥物裝載進(jìn)FACE中直接遞送到白血病細(xì)胞，實現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞治療和化療的高效聯(lián)合，成功地治療了更多難治性白血病，包括包含抗原陰性細(xì)胞的情況。

最終，通過使用各種患者來源的細(xì)胞（PDCs）和患者來源的異種移植（PDX）模型，研究團(tuán)隊系統(tǒng)地證明了FACE技術(shù)的優(yōu)勢，這是一種新型、簡便、通用且靈活的策略，能夠促進(jìn)針對多種難治性白血病的 CAR-T 細(xì)胞療法。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw9286

[2]https://www.uclahealth.org/news/release/ucla-researchers-engineer-car-t-cells-target-hard-treat

[3]http://www.ipe.cas.cn/xwdt_/tpxw/202603/t20260310_8153143.html(來源：中國科學(xué)院過程工程研究所)

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