讓數據說話 | 標準治療變了？臨床試驗對照組「有效期」是多久？

2022年2月，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）就信迪利單抗的上市申請會議引起領域內的廣泛討論，其中一個重點問題就是對照組選擇不合理。這個問題其實由來已久，只是近年來被越來越多的人重視。

這里列舉兩個大家熟悉的具體案例：第一，2020年至2024年，多個國產PD-1/PD-L1單抗獲批上市，注冊性臨床試驗均以化療作為對照組。第二，國內EGFR抑制劑一片紅海，基本都使用吉非替尼作為對照組。這些對照組的選擇都是合理的嗎？讓我們用數據說話。

核心內容節選自：醫藥魔方十周年系列報告之《從傳統模式到精準醫療：中美六大癌種治療標準十年演進圖譜》，由醫藥魔方與清華大學藥品監管科學研究院聯合撰寫。

• PD-1/PD-L1單抗

2015年10月2日，美國FDA基于I期臨床試驗KEYNOTE-001加速批準（AA）帕博利珠單抗單藥用于PD-L1陽性晚期NSCLC的后線治療適應癥。之后，基于兩項III期RCT（KEYNOTE-024，-042）數據，FDA于2016年10月24日將AA轉為常規批準，且增加一線治療適應癥。隨后，基于KEYNOTE-189數據，帕博利珠單抗+化療也獲批用于晚期NSCLC的一線治療，2017年5月獲得AA，2018年8月轉為常規批準。

再來看NCCN指南的推薦情況，2017年V2版本（2016年10月發布）將帕博利珠單抗單藥作為PD-L1≥50%患者一線治療的1類推薦。2018年V5版本（2018年6月發布）將帕博利珠單抗+化療作為PD-L1＜50%患者一線治療的1類推薦。

當帕博利珠單抗僅獲得AA時，當時開展的臨床試驗將化療作為對照組或是合理的。但是，當帕博利珠單抗（+化療）獲得常規批準，并且取得指南1類推薦之后，如果繼續使用化療作為對照組，即沒有提供給受試者當時的最佳治療。

通過在TrialiCube數據庫「全球臨床試驗」板塊檢索可知，同樣是針對PD-L1≥50%的NSCLC患者一線治療，首次公示日期為2017年3月的EMPOWER-Lung 1（西米普利單抗單藥），對照組仍舊為化療。首次公示日期為2017年9月的KEYNOTE-598（帕博利珠單抗+伊匹木單抗），對照組為帕博利珠單抗。首次公示日期為2018年3月的NCT03515629（西米普利單抗+伊匹木單抗），對照組為帕博利珠單抗。

當然，由于上述研究均為全球多中心臨床試驗，不同的國家地區，最新的標準治療方案可能不可用，可能還沒有成為標準治療，這是一種比較常見的解釋方法。總體來說，從帕博利珠單抗獲得常規批準到成為后續試驗標準治療對照組的時間為~1.5年。

那么，國產PD-1/PD-L1們的情況又是如何呢？讓我們來看一組數據！

表一：PD-1/PD-L1相關國產創新藥重要臨床試驗開展情況（數據截止日期：2025年10月）

2019年，帕博利珠單抗單藥，帕博利珠單抗+化療方案先后獲得NMPA批準用于NSCLC的一線治療，覆蓋鱗癌和非鱗癌。2020年，CSCO指南將帕博利珠單抗（單藥，PD-L1≥50%）和帕博利珠單抗+化療均上調至一線治療的I級推薦。因此，從理論上來說，2020年之前開展的試驗設計將化療作為對照組治療方案是合理的。

從表格中可以看到，2020年7月公示的erfonrilimab（PD-L1/CTLA-4雙抗）ENREACH-L-01研究（鱗癌），對照組設置為化療，完成招募時間為2021年11月。因此，對患者而言，并沒有接受指南推薦當時最佳治療（免疫治療）。

依沃西單抗HARMONi-2研究（首次公示日期2022年8月），納入PD-L1≥1%的患者，對照組為帕博利珠單抗單藥，這在領域內曾引起了廣泛討論，因為PD-L1 1~49%的患者標準治療應為帕博利珠單抗+化療。而在貝莫蘇拜單抗CAMPASS研究中（首次公示日期2021年7月），存在與HARMONi-2類似的問題，但其在2021年就已經把免疫治療作為對照組了。

總體來說，帕博利珠單抗從國內獲批上市到成為后續臨床試驗對照組的間隔~2年。臨床試驗的設計也是在不斷完善中，依沃西單抗另有一項HARMONi-7研究，納入PD-L1≥50%的患者且對照組為帕博利珠單抗單藥，這是合理的。

• EGFR抑制劑

表二：國內已獲批上市或處于III期研發階段的EGFR抑制劑關鍵性臨床試驗設計及主要結果匯總（數據截止日期：2025年10月）

中國在EGFR抑制劑賽道上快速跟進，并有多個產品獲批上市，第三代EGFR-TKI也顯示出與奧希替尼相似的療效數據。需要注意的是，2018年4月，奧希替尼獲得FDA常規批準用于一線治療，2019年NCCN指南將奧希替尼作為一線治療首選。埃萬妥單抗MARIPOSA研究開啟于2020年，已使用奧希替尼作為對照組，與奧希替尼獲批時間間隔~2年。

再來看國內，2019年8月奧希替尼獲得NMPA批準一線治療適應癥，2020年CSCO指南將奧希替尼作為I級推薦（1A類證據）。因此，從理論上來說，國內2020年以后新開啟的關鍵性臨床試驗，應使用奧希替尼作為對照組藥物。從表格中可以看出，國內三代EGFR-TKI試驗首次公示時間集中在2018-2020年。奧達替尼于2021年開始臨床試驗，仍舊使用阿法替尼作為對照組，是不合理的。國內從奧希替尼獲批一線治療適應癥到成為標準治療對照組，也是~2年。

• 有多少腫瘤臨床試驗使用了次優對照組？

既往有研究對FDA在2013年1月1日至2018年7月31日期間，批準的143種抗腫瘤藥物進行了審查。結果顯示，在96種獲批上市的抗癌藥物中，有16種（17%）是基于與次優對照組進行比較而獲得批準的。

另有一項來自中國的研究，納入2016年至2021年在中國獲批的抗腫瘤藥物的RCTs，最終納入453項II/III期和III期試驗。總體而言，有60項試驗（13.2%）采用了次優對照組。

參考文獻：

PMID: 31046071

PMID: 38085706

TrialiCube全球臨床數據庫

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