股價暴跌80%，LAG-3老將折戟一線肺癌III期

新藥研發的達摩克利斯之劍，這次落在了Immutep的頭上。

近日，當TACTI-004研究因“無效性”被提前終止的消息傳出，Immutep的股價單日跌幅超80%。從Phase II單臂試驗驚艷全場的數據，到Phase III臨床的殘酷，其核心管線Eftilagimod Alfa（Efti）終究沒能邁過一線非小細胞肺癌（NSCLC）這臺“新藥絞肉機”。

這一事件不僅是Immutep自身的重大挫折，也為近年來備受追捧的LAG-3靶點研發蒙上了一層陰影。

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TACTI-004遭遇“滑鐵盧”

TACTI-004是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床試驗，旨在評估Efti聯合標準療法（K藥+鉑類雙藥化療）對比安慰劑聯合標準療法，在未經選擇的（無論PD-L1表達狀態）一線轉移性非小細胞肺癌患者中的療效。該研究原計劃入組約756名患者，雙主要終點為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

然而，獨立數據監察委員會（IDMC）在審閱了現有的安全性與有效性數據后，給出了“因無效性建議終止研究”的結論。

市場對此表示失望，因為一線NSCLC是Efti最具商業想象力的適應癥，也是支撐Immutep估值的核心支柱。

TACTI-004的開展，是基于此前的單臂II期研究TACTI-002以及INSIGHT-003的驚艷數據。在之前的研究中，Efti聯合K藥在1L NSCLC中展現出了超過38%的客觀緩解率（ORR），并在PD-L1低表達甚至陰性人群中也觀察到了令人鼓舞的生存獲益，甚至因此獲得了FDA的快速通道資格。

然而，單臂試驗與大型隨機對照試驗（RCT）之間存在著難以逾越的鴻溝。Immutep此前常將TACTI-002的數據與Keytruda在KEYNOTE-042/189中的歷史數據進行跨試驗對比。但在免疫治療高度成熟的當下，后線支持治療的進步使得對照組（K藥+化療）的真實世界OS已經有了顯著延長。基準線的抬高，對試驗組的“增量獲益”產生一定影響。

在PD-1+化療已經能將部分NSCLC患者的OS推向20個月以上的當下，要想在此基礎上再疊加一個藥物并證明統計學上的優越性，需要極強的療效驅動力。顯然，Efti在更大的人群樣本中，沒能跨越這道極高的門檻。

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Efti的獨特機制——成也蕭何，敗也蕭何

LAG-3（淋巴細胞激活基因3）通常表達在耗竭的T細胞表面。傳統的LAG-3抑制劑（拮抗型單抗）的作用機制是：阻斷T細胞上的LAG-3與其配體（主要是MHC-II類分子）的結合，從而解除對T細胞的抑制信號，恢復T細胞的殺傷力。

而Efti是一款可溶性的LAG-3融合蛋白（Soluble LAG-3/Fc）。它的邏輯是反向的。它不是去阻擋MHC-II，而是主動去結合并激活抗原遞呈細胞（APC，如樹突狀細胞和單核細胞）表面的MHC-II類分子。這種結合作為一種激動劑信號，激活APC，促使它們成熟并釋放趨化因子（如CXCL10）。被激活的APC隨后能夠更高效地將腫瘤抗原遞呈給CD4+和CD8+ T細胞，從而“從上游”啟動廣泛的抗腫瘤免疫反應。

Efti試圖解決腫瘤免疫治療的一個核心痛點——“冷腫瘤”。對于那些缺乏T細胞浸潤的腫瘤，單純使用PD-1抑制劑（解除剎車）是無效的，因為根本沒有T細胞可供解救。Efti通過激活APC，理論上可以增加T細胞的數量和質量（踩下油門），與PD-1抑制劑形成完美的協同。

然而卻存在以下現實困境：

免疫系統的負反饋與冗余機制，強行在系統層面持續激活APC，可能會引發復雜的免疫負反饋調節。雖然Efti聯合K藥和化療在部分患者中顯示療效，但持續激活APC及多重刺激可能觸發免疫系統的負反饋和耐受機制，導致協同效應未達預期，甚至增加風險。

靶向精準度的缺失，傳統的單抗藥物具有極高的靶向特異性。而Efti作為一種系統性的APC激活劑，其作用相對寬泛。在復雜的腫瘤微環境中，廣泛激活APC是否能精準轉化為針對腫瘤特異性抗原的T細胞殺傷，存在不確定性。

藥代動力學（PK）與腫瘤微環境的滲透，大分子的融合蛋白在實體瘤中能否有效滲透到腫瘤引流淋巴結并發揮最佳的濃度效應，一直是個難題。

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唯一的王冠

LAG-3一直被業界寄予厚望，被視為繼PD-1/PD-L1和CTLA-4之后，IO（腫瘤免疫）領域的第三大基石靶點。然而，這條賽道的研發歷程充滿了坎坷與分化。

目前全球首個獲批的LAG-3藥物是BMS的Opdualag。2022年，基于RELATIVITY-047研究，FDA批準了Relatlimab與Nivolumab（O藥）的固定劑量組合（Opdualag）用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。

黑色素瘤是公認的對免疫治療最敏感的“熱腫瘤”。在這一適應癥中，T細胞耗竭是主要矛盾，雙重阻斷PD-1和LAG-3能夠極大地逆轉耗竭狀態。BMS的成功證明了LAG-3作為靶點的成藥性。

在BMS之后，眾多MNC試圖將LAG-3的成功復制到更大的實體瘤（如肺癌、胃腸道腫瘤）中，但接連遭遇挫折。如Favezelimab與K藥聯用。在PD-L1陽性結直腸癌的III期研究中表現不佳；目前仍在經典型霍奇金淋巴瘤中進行后期探索。

我們需要客觀看待：TACTI-004的失敗，更多地應該歸咎于“Efti獨特的MHC-II激動劑機制在NSCLC聯合化療場景下的失效”，而不是LAG-3靶點本身的徹底證偽。

在過去，許多臨床試驗試圖在不加篩選的人群中直接驗證LAG-3+PD-1聯合療法的有效性，這在高度異質性的實體瘤中已被證明風險極高。未來的研發需精耕細作。

相比于兩種單抗的簡單物理混合（如PD-1單抗+LAG-3單抗），PD-1/LAG-3雙特異性抗體正在成為下一代研發的重頭戲，國內藥企如康方生物、信達生物等均在此重點布局。雙抗可以精準靶向同時表達PD-1和LAG-3的“終末耗竭T細胞”，在靶向性和免疫復蘇效果上具有潛在優勢。

隨著單純疊加化療的毒性重疊問題日益凸顯，LAG-3的聯合用藥策略正在拓寬邊界。如聯合ADC，利用ADC的靶向毒性和“旁觀者效應”引發免疫原性細胞死亡（ICD），將冷腫瘤“打熱”，再由LAG-3和PD-1抑制劑進行免疫清掃。聯合抗血管生成藥物，通過小分子靶向藥改善腫瘤微環境的缺氧狀態，降低調節性T細胞（Tregs）等免疫抑制性細胞的比例，為LAG-3抑制劑創造更好的免疫響應條件。

小結：剝開Immutep在TACTI-004上的失利，我們看到的是腫瘤免疫治療（IO）步入深水區后不得不面對的行業共性難題：當一線NSCLC標準療法（SoC）的生存期基線已被大幅推高，在不進行生物標志物精準富集的情況下，試圖在全人群中依靠新增單一靶點取得統計學上的顛覆性突破，其難度與邊際成本正呈指數級上升。

Efti獨特的MHC-II激動機制在理論與早期研究中展現了極高的潛力，但人體免疫系統是一個精密且充滿代償反饋的復雜網絡，從上游廣泛激活抗原遞呈細胞（APC），能否在高度異質性的實體瘤微環境中穩定轉化為針對腫瘤的靶向殺傷，顯然還需要更多維度的確證。

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