Immunity?|?感覺神經元調控HSV-1感染的免疫反應

撰文|一只魚

宿主抵抗感染依賴于免疫系統和神經系統的協調合作， 感覺神經系統可依據入侵病原體類型及其引發的免疫反應，表現出促炎或抗炎特性 ，但是在病毒感染過程中，神經系統和免疫系統之間的互作機制仍不清楚。

近日，來自 法國 艾克斯-馬賽大學 的 Sophie Ugolini 研究團隊 在 Immunity 上 發表題為 Sensory neuron production of substance P and TAFA4 promotes disease tolerance during viral infection 的 文章， 發現 1型單純皰疹病毒 （HSV-1） 能直接激活感覺神經元，誘導神經肽P物質（SP）和神經 因子 TAFA4的產生。這些 分子 在病毒復制的主要部位 ， 皮膚和背根神經節（DRG）中，發揮著獨立且具有組織特異性的免疫調節功能。在皮膚中，由TRPV1 + 感覺神經元產生的SP，通過MRGPRA1限制中性粒細胞浸潤，并促進皮膚愈合。在受感染的DRG中，TAFA4-IL-10通路在病毒清除后促進炎癥消退 。

1型單純皰疹病毒 （ HSV-1 ）感染在全球人口中高度流行，可引發從輕微唇皰疹到嚴重牙齦口炎等多種臨床表現。研究 人員 首先發現，HSV-1感染可誘導 背根神經節 （ DRG ）中特定感覺神經元亞群（TRPV1 ? 肽能神經元和GINIP ? 非肽能神經元）表達轉錄因子ATF3。體內 實驗發現 HSV-1感染引發DRG中大規模的免疫細胞浸潤和炎癥因子產生。 神經因子 TAFA4 在感染DRG中顯著上調，其缺乏雖不影響病毒清除，卻導致感染后期DRG中CD45 ? 免疫細胞（尤其是巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞）浸潤顯著增加，同時IL-10產生受損。通過IL-10中和抗體實驗證實， TAFA4通過促進IL-10產生來限制DRG中的病毒后炎癥，防止免疫介導的過度組織損傷 。 但是 TAFA4在皮膚中并未被誘導，也不參與調控皮膚的HSV-1免疫反應，顯示出組織特異性調控特征。相比之下， TRPV1 ? 神經元及其產生的SP在皮膚抗病毒免疫中發揮關鍵調控作用 。化學 清除 TRPV1 ? 神經元導致HSV-1感染后皮膚病變顯著加重，中性粒細胞浸潤增加，同時伴隨樹突狀細胞（DC）亞群減少和病毒特異性CD8 ? T細胞擴增缺陷。皮內注射SP可逆轉這些表型，減輕病變嚴重程度，恢復DC數量和CD8 ? T細胞反應 ，并且 使用SP缺陷（Tac1 ? / ? ）小鼠進一步驗證了內源性SP在調控皮膚中性粒細胞浸潤和適應性免疫中的必要性。

進一步研究發現 SP通過作用于中性粒細胞表面的MRGPRA1受體直接調控其遷移 。體外趨化實驗顯示，SP可減少CXCL1誘導的中性粒細胞遷移，該效應依賴于MRGPRA1。混合骨髓嵌合體實驗證實，MRGPRA1缺陷中性粒細胞在感染皮膚中呈現選擇性積聚，表明SP-MRGPRA1軸以細胞內在方式調控中性粒細胞募集。藥理學抑制實驗進一步 證明 ，SP對中性粒細胞的作用主要通過MRGPRA1而非其他SP受體介導。過度中性粒細胞浸潤導致皮膚中髓過氧化物酶（MPO）水平升高，進而損害適應性免疫反應。MPO抑制劑（4-ABAH）處理雖不影響中性粒細胞浸潤程度和病變嚴重性，但可恢復DC亞群數量和病毒特異性CD8 ? T細胞反應，表明MPO是連接過度先天炎癥與適應性免疫缺陷的關鍵介質。SP通過限制中性粒細胞積聚間接降低MPO水平，而不直接影響中性粒細胞的MPO分泌或活性氧產生。

總的來說，這項研究 揭示了 兩種感覺神經元來源分子在HSV-1感染中的組織特異性調控機制：TAFA4在DRG中通過促進IL-10產生限制病毒后炎癥，SP在皮膚中通過MRGPRA1受體直接調控中性粒細胞募集，防止過度MPO介導的適應性免疫損傷 。這一神經 - 免疫調控軸的發現為理解病毒感染中組織特異性免疫調節機制提供了新視角，也為開發針對病毒感染的免疫干預策略提供了潛在靶點 。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.022

制版人： 十一

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