《食品科學(xué)》：河南中醫(yī)藥大學(xué)劉延鑫副教授等：葛根素的提取方法、生物活性及生產(chǎn)應(yīng)用研究進(jìn)展

葛根（Radix Puerariae）為豆科植物野葛（Puerariae lobatae (Willd.) Ohwi）的干燥根，其性甘、辛、涼，有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒之功，是傳統(tǒng)、常用的藥食兩用植物。葛根素又名葛根黃素，結(jié)構(gòu)式見圖1，屬于異黃酮類化合物，也被稱為大豆苷元-8-C-葡糖苷（7,4’-二羥基-8-C-糖基異黃酮），是葛根的主要活性成分。現(xiàn)代研究表明，葛根素具有心血管系統(tǒng)保護(hù)、抗糖尿病、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、骨保護(hù)、植物雌激素樣作用、抗炎癥、保護(hù)肝臟、改善腸道菌群等多種活性作用，在生物醫(yī)藥及食品保健及領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。

河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的黃詩涵、劉心語、劉延鑫*等通過對(duì)近年來國內(nèi)外有關(guān)葛根素的公開研究報(bào)道進(jìn)行匯總分析，從提取方法、生物活性及在食品生產(chǎn)中的應(yīng)用3 個(gè)方面進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，以便于未來更加科學(xué)、安全、有效地應(yīng)用葛根素。

1 葛根素的提取

通過GC-MS分析（圖1），由SD法、SDE法、SFE法、SPME法和DHS法提取的箬竹揮發(fā)性成分共鑒定出84 種物質(zhì)，包括醇類化合物18 種、酚類化合物2 種、酮類化合物8 種、醛類化合物17種、酸類化合物3 種、酯類化合物3 種、烯烴類化合物11 種、烷烴類化合物17 種和其他類化合物5 種，其中共有揮發(fā)性成分8 種，分別為1-己醇、3-己烯-1-醇、3,7,11,15-四甲基己烯-1-醇、6,10,14-三甲基-2-十五烷酮、β-紫羅蘭酮、肉豆蔻醛、1-二十二烯和角鯊烯。不同方法提取的揮發(fā)性成分在種類和相對(duì)含量上呈現(xiàn)出較大差異，其中DHS法富集效果最佳，獲得的揮發(fā)物數(shù)量最多，為41 種，其次為SDE法、SD法、SPME法和SFE法，鑒定出的揮發(fā)性成分?jǐn)?shù)量分別為38、33、32 種和29 種。張亞蘭等采用頂空固相微萃取法對(duì)闊葉箬竹葉揮發(fā)性成分進(jìn)行提取并分析，共鑒定出24 種香氣成分，顯著低于本實(shí)驗(yàn)所用方法所獲得的香氣成分?jǐn)?shù)量，這應(yīng)該與SPME纖維頭的涂層差異有關(guān)。

作為具有多種生物活性的天然化合物，葛根素的提取方法日益多樣化，根據(jù)作用機(jī)理的差異，現(xiàn)有提取工藝主要分為物理提取法、化學(xué)提取法和生物提取法3大類（表1）。

物理提取法中，目前有超聲波提取法、亞臨界水提取法、大孔吸附樹脂法、回流提取法和微波提取法等方法。其中，超聲波提取技術(shù)通過高頻機(jī)械振動(dòng)在介質(zhì)中產(chǎn)生空化氣泡，在分子層級(jí)引發(fā)強(qiáng)烈的擾動(dòng)效應(yīng)，這種物理效應(yīng)能夠破壞植物細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性成分（如葛根黃酮類物質(zhì)）的釋放。超聲波提取法具有操作流程簡便易行、提取周期顯著縮短、目標(biāo)成分提取率顯著提升的優(yōu)點(diǎn)。亞臨界水提法以水為萃取劑，被視為綠色環(huán)保、前景廣闊的變革性技術(shù)，然而，由于其需要通過控制亞臨界水的溫度與壓力，使水的極性與黏度得以在較大范圍內(nèi)變動(dòng)進(jìn)行操作，對(duì)設(shè)備要求高，操作條件較為嚴(yán)格。作為一種特殊的高分子材料，大孔吸附樹脂具有三維網(wǎng)狀孔隙且不含有離子交換功能基團(tuán)，因其獨(dú)特的大孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和顯著的比表面積優(yōu)勢(shì)，能夠通過非化學(xué)鍵合作用實(shí)現(xiàn)對(duì)水相體系中有機(jī)組分的選擇性吸附分離。其適用于大規(guī)模生產(chǎn)、使用周期長，然而也具有樹脂成本較高且吸附和解吸過程耗時(shí)較長的不足之處。相較于傳統(tǒng)浸提工藝，回流提取法通過引入冷凝回流裝置實(shí)現(xiàn)了溶劑的循環(huán)利用，在保持浸提法操作簡便性的同時(shí)，顯著提升了目標(biāo)成分的提取率與純度，且造成污染較小、設(shè)備較為簡單、操作成本低、過程安全可控。微波萃取法通過利用極性溶劑在微波場中的介電加熱效應(yīng)，能夠從多種生物基質(zhì)（包括植物組織、動(dòng)物樣本及礦物材料）中高效分離目標(biāo)化學(xué)成分。具有省時(shí)高效、節(jié)能、易于控制、安全環(huán)保、適用范圍廣的優(yōu)點(diǎn)，但其選擇性較差且微波不均勻時(shí)可能導(dǎo)致局部過熱，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

化學(xué)提取法主要包括鹽析法和酸水解法。鹽析法通過向藥物溶液中引入高濃度的電解質(zhì)（如硫酸銨、氯化鈉等），改變?nèi)芤旱碾x子強(qiáng)度，從而降低特定生物大分子的溶解性，使其從溶液中分離析出。其操作簡單、成本低，適用于初步分離，但提取率低，僅為0.11%，且具有引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。基于葛根素衍生物在酸性條件下可發(fā)生水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為葛根素的特性，對(duì)葛根異黃酮提取物進(jìn)行酸性水解，再利用氯仿萃取分離即可得到葛根素，其提取純度可高達(dá)97.6%，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，但酸性條件可能破壞部分活性成分，且操作復(fù)雜，設(shè)備要求高。

生物技術(shù)提取方法主要利用特定酶制劑的選擇性催化作用，通過酶解反應(yīng)分解植物組織，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)活性成分的高效釋放與分離純化，其條件溫和，適用于熱敏性成分且環(huán)境友好，但也具有成本較高、反應(yīng)時(shí)間長、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)。

綜上所述，從提取效率看，大孔吸附樹脂法（96.37%）遠(yuǎn)超其他方法，在提高葛根素提取效率、加強(qiáng)利用率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。從時(shí)間成本看，微波法提取（2.5 min）耗時(shí)短、能耗低，但提取率仍有較大的優(yōu)化空間。總體而言，大孔吸附樹脂法和超聲波提取法操作較為簡便，提取率較優(yōu)良，綜合性能最佳，適合規(guī)模化生產(chǎn)；而亞臨界水提法、回流提取法和微波提取法則需進(jìn)一步權(quán)衡其設(shè)備投入與產(chǎn)出效率；生物法、酸水解法和鹽析法則受限于目前提取率較低這一問題，需進(jìn)一步優(yōu)化。

葛根素不同提取方法的提取率差異較大，可能是由于作用機(jī)理差異大（如物理提取法對(duì)葛根素的破壞相對(duì)較小，而鹽析法對(duì)葛根素的選擇性差、酸水解法中強(qiáng)酸條件易破壞部分活性結(jié)構(gòu)且多步分離等，導(dǎo)致提取率差異較大）、工藝參數(shù)匹配度不足（如微波提取法有功率不均導(dǎo)致局部過熱的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)影響提取穩(wěn)定性；亞臨界水提法若設(shè)備精度不足則會(huì)顯著降低效率等）、技術(shù)適用性不高（如酸水解法需精確控制酸性條件；鹽析法和微波法選擇性差，易引入雜質(zhì)或破壞目標(biāo)成分等，風(fēng)險(xiǎn)因素較多，技術(shù)限制條件多）等多方面因素導(dǎo)致。

未來在葛根素提取技術(shù)的發(fā)展方面應(yīng)注重綠色環(huán)保、高效低耗和多技術(shù)聯(lián)用，與智能化和自動(dòng)化技術(shù)結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用，減輕單一提取工藝可能帶來的結(jié)構(gòu)破壞或活性成分流失等不利影響，以期推動(dòng)葛根素在醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。此外，設(shè)備創(chuàng)新和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)亦值得重視，以實(shí)現(xiàn)葛根素提取技術(shù)的高效、經(jīng)濟(jì)和可持續(xù)發(fā)展。

2 葛根素的生物活性

2.1保護(hù)心血管系統(tǒng)

心血管系統(tǒng)作為維持機(jī)體血液循環(huán)與組織灌注的核心生理網(wǎng)絡(luò)，其功能完整性對(duì)人類健康具有決定性意義。因此，心血管系統(tǒng)保護(hù)作用研究不僅是醫(yī)學(xué)研究的優(yōu)先領(lǐng)域，更是提升公共衛(wèi)生質(zhì)量和降低社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的戰(zhàn)略性投資。現(xiàn)有研究表明，葛根素可通過心臟保護(hù)、抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、降壓等發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

2.1.1保護(hù)心臟

研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過多途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用，主要體現(xiàn)在減輕心肌細(xì)胞損傷、改善心肌缺血及再灌注損傷、抑制心肌肥厚等方面（圖2）。在減輕心肌細(xì)胞損傷方面，葛根素展現(xiàn)多途徑調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)。一方面，葛根素通過保護(hù)線粒體能量代謝減輕心肌細(xì)胞損傷。于妍等通過構(gòu)建布比卡因致心肌線粒體損傷小鼠的模型顯示，穴位注射葛根素可通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)ATP合成相關(guān)蛋白核呼吸因子1（NRF1）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mtTFA）等的含量來保護(hù)線粒體能量代謝，減輕布比卡因致心肌線粒體的損傷，從而減輕心肌細(xì)胞損傷。另一方面，葛根素通過多種信號(hào)通路協(xié)同發(fā)揮抗凋亡作用。張馳等證實(shí)葛根素干預(yù)可激活Notch1/Hes1信號(hào)通路，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）基因、抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）基因的表達(dá)，顯著改善心肌梗死模型小鼠的心肌細(xì)胞存活率。此外，Zhou Bin等在脂多糖誘導(dǎo)模型中發(fā)現(xiàn)，葛根素通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的鐵凋亡信號(hào)有效抑制心臟細(xì)胞凋亡。除此之外，杜永成等揭示，葛根素通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2-核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，使缺氧復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞的凋亡率從（20.32±2.08）%降至（8.12±0.65）%。葛根素還可通過緩解心肌缺血再灌注損傷從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。分子對(duì)接研究表明，葛根素通過與激活細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）形成穩(wěn)定復(fù)合物，進(jìn)而激活SIRT1通路抑制鐵死亡進(jìn)程，可顯著縮減心肌缺血再灌注損傷模型的心肌梗死面積。針對(duì)葛根素抑制病理性心肌肥厚方面，Zhao Ganjian等研究顯示，葛根素干預(yù)可激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路，使壓力超負(fù)荷模型大鼠的心肌細(xì)胞橫截面積減少，同時(shí)下調(diào)血管緊張素II誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞肥厚相關(guān)基因的表達(dá)，從而減輕大鼠的心肌肥厚程度。機(jī)制研究表明，該作用與Nrf2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激調(diào)控密切相關(guān)。以上提示葛根素具有良好的心臟保護(hù)活性，其通過減輕心肌細(xì)胞損傷、改善心肌缺血及再灌注損傷、抑制心肌肥厚等方面發(fā)揮心臟保護(hù)作用，為開發(fā)心臟保護(hù)藥物或保健品提供了科學(xué)依據(jù)。

綜上，葛根素作為天然藥物在防治心肌缺血再灌注損傷、減輕心肌損傷和纖維化等疾病中具有重要開發(fā)價(jià)值，但仍面臨臨床轉(zhuǎn)化證據(jù)不足、藥代動(dòng)力學(xué)特性尚未完全闡明、機(jī)制研究存在同質(zhì)化傾向等問題。未來研究需進(jìn)一步從開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以增強(qiáng)靶器官蓄積、加強(qiáng)長期用藥安全性評(píng)估、深化機(jī)制研究等方面為葛根素心臟保護(hù)防治提供更具實(shí)際應(yīng)用性的方案。

2.1.2抗AS

近年研究表明，葛根素通過多途徑協(xié)同作用發(fā)揮顯著的抗AS效應(yīng)，其作用機(jī)制可系統(tǒng)歸納為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)控血管平滑肌、斑塊穩(wěn)定與炎癥調(diào)控等方面（圖3）。在脂代謝調(diào)控層面，葛根素展現(xiàn)出雙重調(diào)節(jié)特性。一方面，Liu Yushi等指出，葛根素通過調(diào)節(jié)AMPKα-乙酰輔酶A羧化酶（ACC）信號(hào)通路，提高AMPKα磷酸化，明顯降低ACC1總蛋白活性，有效糾正脂質(zhì)代謝紊亂。另一方面，葛根素通過miR-7、絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）和AMPK-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）-肝X受體α（LXR-α）-ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使ABCA1介導(dǎo)的膽固醇外流效率顯著提升，并降低巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積量，顯著抑制泡沫細(xì)胞形成，穩(wěn)定AS易損斑塊。此外，在治療血管內(nèi)皮功能障礙方面，孫姝嬋等建立H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）氧化損傷模型，發(fā)現(xiàn)葛根素干預(yù)可使HUVEC遷移速度降低、線粒體呼吸功能改善。機(jī)制研究表明，該成分通過改善線粒體呼吸功能，并有效減輕細(xì)胞焦亡，為內(nèi)皮功能保護(hù)提供了新證據(jù)。除此之外，在血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）異常增殖調(diào)控方面，Wan Qiang等采用PM2.5誘導(dǎo)的VSMCs增殖模型揭示，葛根素聯(lián)合p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）抑制劑可顯著降低細(xì)胞增殖抑制率，表明葛根素通過抑制p38 MAPK信號(hào)通路抑制PM2.5誘導(dǎo)的VSMCs增殖。針對(duì)AS易損斑塊，章平衡等發(fā)現(xiàn)，葛根素可能通過抑制氧化性低密度脂蛋白（oxLDL）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-1焦亡信號(hào)通路活化，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，穩(wěn)定AS易損斑塊。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法進(jìn)一步揭示，葛根素可作用于內(nèi)皮一氧化氮合酶（NOS）2、NOS3、血紅素加氧酶1（HMOX1）等21 個(gè)核心靶點(diǎn)，調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1、腫瘤壞死因子（TNF）、NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）等34 條信號(hào)通路，形成多維度抗炎網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到治療AS的目的。這些效果共同作用，使得葛根素在抗AS方面表現(xiàn)出積極的作用。葛根素具有良好的抗AS活性，能夠明顯減輕AS病變，未來可加強(qiáng)對(duì)葛根素抗AS作用機(jī)制的研究，進(jìn)一步探究和挖掘重要的作用通路，以便發(fā)揮葛根素的抗AS作用的多樣性。

綜上，葛根素通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)控血管平滑肌、穩(wěn)定斑塊與調(diào)控炎癥等發(fā)揮抗AS作用，展現(xiàn)出開發(fā)新型產(chǎn)品的巨大潛力。目前雖已證實(shí)葛根素可從轉(zhuǎn)錄和蛋白水平治療AS，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)亦為研究葛根素的作用靶點(diǎn)提供了方向，但其保護(hù)心血管系統(tǒng)的具體微觀機(jī)制與更多途徑仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如何提高葛根素的口服利用度仍有待研究。未來應(yīng)進(jìn)一步探討葛根素在微觀層面的作用機(jī)制，提高葛根素生物利用度，并開展相關(guān)臨床試驗(yàn)以保證有效性和安全性，不斷推進(jìn)葛根素在心血管系統(tǒng)疾病治療中的精準(zhǔn)度。

2.1.3降血壓

近年研究顯示，葛根素在血壓調(diào)節(jié)方面展現(xiàn)出獨(dú)特的藥理學(xué)特性，其作用機(jī)制涵蓋炎癥調(diào)控、內(nèi)皮功能改善及協(xié)同治療等多個(gè)層面（圖4）。一方面，葛根素具有直接降血壓作用。Gao Hongli等通過構(gòu)建鹽誘導(dǎo)高血壓前期大鼠模型揭示，葛根素通過抑制下丘腦室旁核（PVN）中的活性氧（ROS）/Toll樣受體4（TLR4）/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體信號(hào)通路活化，使動(dòng)物模型平均動(dòng)脈壓顯著降低。此外，郭夢(mèng)婷等發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過改善內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移能力，并提高主動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能，顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血壓。另一方面，葛根素與其他方式結(jié)合能更好發(fā)揮降壓作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，葛根湯合天麻鉤藤飲聯(lián)合硝普鈉治療高血壓危象患者，較單用硝普鈉可使平均動(dòng)脈壓進(jìn)一步降低。該聯(lián)合方案通過多靶點(diǎn)作用實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)：在發(fā)揮利尿作用的同時(shí)，顯著改善血管痙攣指數(shù)，有效預(yù)防靶器官不可逆損傷。以上提示葛根素可通過抗炎作用、改善內(nèi)皮功能方面起到調(diào)節(jié)血壓的作用。

綜上所述，葛根素通過抗炎、改善內(nèi)皮功能等方面具有可觀的降壓潛力。然而，不同病理機(jī)制誘導(dǎo)高血壓模型的研究尚待深入，如長期精神緊張焦慮引起交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂是導(dǎo)致高血壓的病理因素之一，作為同樣具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，葛根素治療高血壓伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常患者的優(yōu)勢(shì)有待強(qiáng)調(diào)，此外，還存在臨床有效劑量未明確、與其他降壓藥物合用的選擇及治療效果尚待探索等問題。未來研究應(yīng)進(jìn)一步探索相關(guān)分子作用機(jī)制、與其他藥物的聯(lián)合治療效應(yīng)等，利用其抗氧化與抗炎特性彌補(bǔ)現(xiàn)有降壓治療的不足，使葛根素成為高血壓治療中兼具療效與安全性的天然候選藥物。

2.2抗糖尿病

2.2.1降血糖

糖尿病作為一種以慢性高血糖為特征的非傳染性代謝性疾病，近年來發(fā)病率持續(xù)升高，引起社會(huì)廣泛關(guān)注。現(xiàn)代藥理證實(shí)，葛根素可通過保護(hù)胰島β細(xì)胞、減輕胰島素抵抗（IR）、增加葡萄糖攝取量、抑制α-葡萄糖苷酶、抗氧化應(yīng)激和抗炎作用等多種途徑，發(fā)揮降糖作用（圖5）。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素是人體內(nèi)唯一的降血糖激素，可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝臟糖異生和糖原分解。葛根素已被證實(shí)對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)和促進(jìn)其分泌的作用。研究表明，葛根素可通過增強(qiáng)胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）信號(hào)通路、減少ROS的產(chǎn)生、改善Caspase/貧血誘導(dǎo)因子（AIF）/Apoptsis通路、改善PI3K/Akt通路等途徑促進(jìn)胰島β細(xì)胞的存活與再生、減輕胰島β細(xì)胞的凋亡、提高胰島β細(xì)胞的質(zhì)量等從而降低血糖。高俊鳳等發(fā)現(xiàn)，葛根素可能通過調(diào)節(jié)肝臟胎球蛋白B-AMPK/ACC信號(hào)通路減輕2型糖尿病小鼠IR程度，起到降糖作用。在提高葡萄糖攝取量以降低血糖方面，一方面，在骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中，葛根素可以通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4型（GLUT4）轉(zhuǎn)運(yùn)、激活PPAR受體表達(dá)、增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化以增強(qiáng)葡萄糖攝取，并改善IR，從而降低血糖。另一方面，Sun Ran等通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葛根素可通過抑制酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）蛋白活性，改善胰島素信號(hào)通路并增加胰島素受體，通過顯著提高葡萄糖攝取量調(diào)節(jié)全身功能，并進(jìn)一步提高葡萄糖耐量，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血糖水平的目的。Xu Jinfang等應(yīng)用磁性介孔硅的配體捕撈技術(shù)發(fā)現(xiàn)，葛根素對(duì)抑制α-葡萄糖苷酶活性起主要作用，從而降低將碳水化合物降解為葡萄糖的速率以達(dá)到調(diào)節(jié)血糖的目的。除此之外，陳銘等在棕櫚酸誘導(dǎo)的小鼠胰島素瘤6（MIN6）細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，葛根素干預(yù)可顯著下調(diào)p-NF-κB和Bax的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而改善MIN6細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而抑制凋亡和炎癥反應(yīng)以改善胰島細(xì)胞的功能，緩解炎癥因子對(duì)MIN6細(xì)胞的損傷。葛根素具有良好的調(diào)節(jié)血糖的活性，能夠在一定程度上改善胰島細(xì)胞的功能，為開發(fā)相關(guān)降糖藥物或保健品提供了科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，葛根素通過多通路、多途徑表現(xiàn)出顯著的血糖調(diào)節(jié)作用，在開發(fā)新型降血糖藥物方面具有巨大潛力。然而，葛根素與重組甘精胰島素、二甲雙胍等目前臨床常用西藥或其他中藥進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，其與相關(guān)藥物間的協(xié)同作用機(jī)制、提高療效和降低副作用的劑量選擇等方面仍需要進(jìn)一步探討。因此，未來應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)葛根素在調(diào)節(jié)血糖的方面的研究，深入探索其作用機(jī)制，并優(yōu)化治療方案，以此為患者提供更加安全、有效的治療方案。

2.2.2減輕糖尿病并發(fā)癥

糖尿病的發(fā)生通常伴隨著大血管、微血管的變化與損害，由此引發(fā)的并發(fā)癥是患者死亡的重要原因。糖尿病并發(fā)癥發(fā)展的主要誘因?yàn)楦哐恰⒏哐T導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥。內(nèi)環(huán)境的改變、細(xì)胞因子的變化是導(dǎo)致糖尿病各類并發(fā)癥發(fā)生的直接因素。研究顯示，葛根素對(duì)糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病（DN）、糖尿病大血管病（DM）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）等可通過不同通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激與抗炎、促進(jìn)自噬、抗細(xì)胞凋亡等作用以減輕相關(guān)血管的損傷，進(jìn)而顯著延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展（圖6）。

葛根素可通過多種途徑對(duì)DN起到保護(hù)作用。自噬是足細(xì)胞抗衰老的主要保護(hù)機(jī)制，高血糖水平會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷及自噬功能減弱，并能誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡。Xu Xiaohui等通過構(gòu)建鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN C57BL/6小鼠模型發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過激活蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/真核翻譯起始因子2α（eIF2α）/活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）信號(hào)通路，使足細(xì)胞自噬水平升高，從而防止糖尿病引起的腎損傷和DN的發(fā)展。Li Xueling等認(rèn)為葛根素可通過AMPK/SIRT1通路恢復(fù)足細(xì)胞自噬活性防止足細(xì)胞損傷。此外，通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，葛根素刺激足細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)，使肝激酶B1（LKB1）去乙酰化，然后磷酸化AMPK-雷帕霉素機(jī)制靶蛋白（mTOR）通路以誘導(dǎo)自噬。葛根素還可以增加糖尿病小鼠腎臟中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的產(chǎn)生，增強(qiáng)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化，減少CREB的過度表達(dá)，進(jìn)而減少高糖誘導(dǎo)的糖尿病腎病小鼠足細(xì)胞凋亡。Barro等通過構(gòu)建高葡萄糖損傷大鼠系膜細(xì)胞（RMCs）模型發(fā)現(xiàn)，葛根素可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的表達(dá)和抑制Smad 2/3蛋白的核轉(zhuǎn)位，從而起到對(duì)RMCs的保護(hù)作用。

葛根素可通過改善相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙對(duì)DM的治療起到積極作用。高血糖可引起血管內(nèi)皮的非典型炎癥反應(yīng)，研究表明，葛根素可通過抑制NF-κB激活抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，并通過改善PI3K/Akt、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMKII）/AMPK和蛋白激酶Cβ2（PKCβ2）/Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物1（Rac1）通路抑制氧化應(yīng)激，從而改善相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，有利于DM的治療。此外，葛根素在DPN的治療中也展現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。施萬細(xì)胞（SCs）是周圍神經(jīng)系統(tǒng)最關(guān)鍵的髓鞘細(xì)胞，涂世偉等研究表明，葛根素可能通過抑制NF-κB信號(hào)通路，從而減輕高糖誘導(dǎo)的SCs系RSC96細(xì)胞炎癥。Xue Bing等通過體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步指出，葛根素可能通過抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激來保護(hù)高糖環(huán)境下的SCs免受損傷，提示葛根素對(duì)于DPN有治療作用。除此之外，葛根素對(duì)于DR有較好的療效。研究表明，葛根素通過激活Nrf2/血紅素加氧酶-1（HO-1）信號(hào)通路和抑制Nrf2/ERK信號(hào)通路降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的表達(dá)水平，或抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）表達(dá)，從而減少視網(wǎng)膜組織的炎癥反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而緩解DR病變。

綜上所述，葛根素主要通過改善相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙對(duì)于多種糖尿病并發(fā)癥具有可觀的保護(hù)作用。然而，大多數(shù)研究仍處于基礎(chǔ)藥理學(xué)階段，缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證葛根素單獨(dú)用藥治療糖尿病并發(fā)癥的有效性和安全性。此外，目前仍存在葛根素對(duì)糖尿病并發(fā)腦梗死等其他特殊類型并發(fā)癥的臨床治療效果仍待探究、作為臨床現(xiàn)有治療方法輔助用藥的療效尚待深入等問題。因此深入探討并發(fā)現(xiàn)葛根素作用新機(jī)制，并開展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)于糖尿病并發(fā)癥的治療有重要意義，有利于進(jìn)一步豐富和發(fā)展葛根防治糖尿病并發(fā)癥的理論依據(jù)。

2.3抗腫瘤

惡性腫瘤作為全球公共衛(wèi)生安全的重大威脅，其防治研究的緊迫性日益凸顯。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例達(dá)1 930萬 例，癌癥相關(guān)死亡近1 000萬 例，預(yù)計(jì)至2040年新發(fā)病例將增長47%，因此，探索高效、低毒且副作用小的天然抗腫瘤藥物顯得尤為重要。

研究表明，葛根素因其具有很好的凋亡誘導(dǎo)作用，是一種很好的治療不同癌癥的藥物。葛根素可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、影響線粒體的代謝、抑制腫瘤細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬等途徑起到抗腫瘤效果（圖7）。盛格格等對(duì)葛根素的抗膠質(zhì)瘤活性進(jìn)行研究，結(jié)果表明葛根素處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，會(huì)降低線粒體膜電位和ATP含量，并下調(diào)泛素C（UBC）通路蛋白表達(dá)水平，起到抑制其增殖和遷移并促進(jìn)其凋亡的效果。李濤等則進(jìn)一步探討了葛根素的抗非小細(xì)胞肺癌活性，發(fā)現(xiàn)葛根素可明顯抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2蛋白、MMP-9蛋白表達(dá)和降低p-p65/p65的比值，通過NF-κB信號(hào)通路抑制肺癌A549細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力，從而起到抗腫瘤的效果。除此之外，體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，葛根素可抑制Akt/mTOR的信號(hào)傳導(dǎo)來抑制葡萄糖的攝取和代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞（PCCs）凋亡、抑制PCCs遷移和侵襲，以減少胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。以上提示葛根素可通過多種信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，未來可針對(duì)其他多種類型的腫瘤進(jìn)行研究，以便發(fā)掘葛根素抗腫瘤的廣譜性，探究葛根素抗腫瘤的共同作用通路或作用機(jī)制。

綜上，葛根素作為良好的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，具有潛在的抗癌活性。然而目前葛根素對(duì)于各種類型癌癥治療的相關(guān)通路或基因水平作用尚未明確，具體有效劑量和安全性未能保證。此外，關(guān)于葛根素對(duì)癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移等是否有抑制作用，是否足以支持其成為可行的治療藥物等問題仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究及臨床印證。未來應(yīng)進(jìn)一步深化有關(guān)以上內(nèi)容的研究，以期為腫瘤患者提供更為全面、安全、有效的治療方案。

2.4保護(hù)神經(jīng)

隨著人口老齡化加劇，阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病和焦慮障礙、抑郁癥等精神類疾病的患病率均顯著增加。此類疾病普遍存在診斷復(fù)雜、治療成本高、康復(fù)周期長等挑戰(zhàn)。研究表明，葛根素有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可作為治療或輔助治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效天然成分（圖8）。

2008年以來，葛根素在AD及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用逐漸被證實(shí)，其機(jī)制涉及神經(jīng)保護(hù)、抗炎、改善認(rèn)知功能及調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性等多方面。一方面，葛根素通過減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積及降低腦組織Aβ水平治療AD，郭珂一等利用AD模型果蠅實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葛根素可改善果蠅爬行能力并延長其壽命，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。葛根素對(duì)血管性癡呆亦具治療潛力，任宏偉等發(fā)現(xiàn)，葛根素通過降低細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度及上調(diào)腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）表達(dá)保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞。Liu Song等證實(shí)葛根素可通過增加突觸密度、緩解鈣超載、調(diào)控cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路等改善認(rèn)知功能損傷。湯熠等進(jìn)一步指出，葛根素的作用機(jī)制可能與Akt表達(dá)上調(diào)及高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、轉(zhuǎn)移抑制因子（MIF）、TNF-α蛋白表達(dá)抑制有關(guān)。分子對(duì)接研究還表明，葛根素作為硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）抑制劑，可能通過抑制NLRP3活化發(fā)揮抗神經(jīng)炎性效應(yīng)。以上提示未來研究可進(jìn)一步探索葛根素的分子靶點(diǎn)、信號(hào)通路調(diào)控細(xì)節(jié)及其與其他藥物的協(xié)同作用，以優(yōu)化其臨床應(yīng)用并拓展治療范圍。

葛根素在多種軀體疾病共病抑郁的治療中亦發(fā)揮著重要作用。胡子奇等指出，葛根素可能通過激活胰島β細(xì)胞胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R)/Wnt/mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)海馬神經(jīng)可塑性，以改善高脂誘導(dǎo)糖尿病小鼠的抑郁癥狀。招志輝等進(jìn)一步指出，葛根素可能通過調(diào)控kappa B抑制因子激酶（IKK）/人核因子κB抑制蛋白α（IκBα）/NF-κB通路改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠的焦慮程度，并增強(qiáng)自主運(yùn)動(dòng)和學(xué)習(xí)能力，還可降低大腦單胺類遞質(zhì)和炎癥因子水平。此外，葛根素發(fā)揮抗創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙功能可能還與促進(jìn)大鼠腦部轉(zhuǎn)位因子蛋白（TSPO）表達(dá)、升高四氫孕酮含量、提高γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）抑制性突觸后電流（IPSC）幅度與頻率相關(guān)。以上提示葛根素可通過多種信號(hào)通路改善糖尿病共病抑郁及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等軀體疾病相關(guān)精神癥狀，未來研究可進(jìn)一步探索葛根素在不同疾病模型中的作用機(jī)制，開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以期為治療提供新的科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，作為天然活性成分，葛根素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用較為廣泛，然而其具體分子機(jī)制尚不明晰，如現(xiàn)已證明葛根素可通過上調(diào)BDNF保護(hù)大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞，但影響B(tài)DNF的機(jī)制尚不清楚；葛根素可減輕大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，但是尚不能使其降至正常水平。值得注意的是，GLP-1R/Wnt通路也有調(diào)控機(jī)體糖代謝的作用，葛根素是否在治療糖尿病合并抑郁此類并發(fā)癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，后續(xù)可深入研究予以證實(shí)。此外，葛根素的治療作用是否有其他信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制及其在臨床中應(yīng)用的有效性及安全性尚不明確。未來可進(jìn)一步探索葛根素在神經(jīng)炎癥、突觸可塑性及神經(jīng)再生中的作用機(jī)制，驗(yàn)證其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的療效、安全性及最佳劑量。同時(shí)，可探索葛根素與其他藥物或神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，深入解析其作用網(wǎng)絡(luò)及在復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力。

2.5保護(hù)骨系統(tǒng)

2.5.1防治骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是一種多因素的全身性骨代謝疾病，在我國患病率較高，嚴(yán)重威脅公共尤其是老年人的健康。研究表明，葛根素可調(diào)控成骨-破骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，在防治骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮作用。

現(xiàn)有研究證明葛根素可通過抗氧化作用保護(hù)骨細(xì)胞，其可激活Nrf2信號(hào)通路，上調(diào)血紅素氧合酶1（HO1）、醌氧化還原酶1（NQO1）蛋白表達(dá)，降低丙二醛（MDA）水平并提高谷胱甘肽（GSH）水平，減輕氧化損傷。葛根素還可抑制破骨細(xì)胞分化進(jìn)行骨保護(hù)，劉春麗等表明，葛根素可抑制Notch信號(hào)通路，減少RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，并降低破骨細(xì)胞標(biāo)志物（如酒石酸酸性磷酸酶、組織蛋白酶K、轉(zhuǎn)錄因子C-fos mRNA）表達(dá)。同時(shí)，目前研究證實(shí)葛根素可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化和骨代謝發(fā)揮一定的骨保護(hù)作用。通過抑制PPARγ/Axis抑制蛋白2（Axin2）并激活Wnt信號(hào)通路，葛根素可改善去卵巢大鼠骨代謝水平，優(yōu)化骨密度及骨形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，此外，實(shí)驗(yàn)還表明葛根素可介導(dǎo)磷酸酯酶與張力蛋白同源物（PTEN）-PI3K-Akt信號(hào)通路，上調(diào)PTEN、轉(zhuǎn)錄因子Forkhead box蛋白O1（FoxO1）和過氧化氫酶（catalase）基因表達(dá)，抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。于冬冬等指出，葛根素可增強(qiáng)成骨細(xì)胞自噬能力，表現(xiàn)為自噬小體數(shù)量增加及自噬特異性蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3-II型（LC3-II）和自噬基因BECLIN 1蛋白表達(dá)上調(diào)，并通過激活p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化。

綜上所述，葛根素通過不同信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化、抑制破骨細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化和骨代謝等作用，為骨質(zhì)疏松癥的防治提供助力（圖9）。但葛根素對(duì)不同證型的促表達(dá)程度存在差異，后續(xù)實(shí)驗(yàn)可進(jìn)一步驗(yàn)證是否由各階段成骨因子的表達(dá)波動(dòng)所致。此外，針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松亦可研究其是否與葛根素的雌激素樣作用有關(guān)。以上提示未來研究可進(jìn)一步探索葛根素在不同骨疾病模型中的作用機(jī)制，優(yōu)化其靶向治療策略，探索葛根素發(fā)揮作用的更多途徑及在臨床中的應(yīng)用潛力，開發(fā)相關(guān)藥物或功能性食品，為骨質(zhì)疏松癥的防治提供新思路。

2.5.2抗股骨頭壞死

股骨頭缺血性壞死（ONFH）是一種因股骨頭血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的病理改變，其特征性表現(xiàn)為骨髓組織壞死、骨細(xì)胞凋亡以及繼發(fā)性骨組織結(jié)構(gòu)破壞，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的髖部疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。從中醫(yī)辨證論治的角度來看，激素誘導(dǎo)型股骨頭壞死可歸屬于“骨痹”“骨蝕”等范疇，其病因病機(jī)可概括為：腎虛骨骼失養(yǎng)，痰蘊(yùn)血瘀。

近年來，中藥在激素性股骨頭壞死治療中的應(yīng)用日益廣泛，葛根素作為重要活性成分展現(xiàn)出修復(fù)與保護(hù)潛力（圖10）。研究表明，葛根素可通過激活自噬相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮治療作用。賈巖波等推測，葛根素通過AMPK-mTOR-Unc-51樣激酶1（ULK1）信號(hào)通路重新激活血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）自噬，逆轉(zhuǎn)激素對(duì)VEC自噬的抑制，延緩或修復(fù)股骨頭缺血壞死。藥理學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)，葛根素可通過調(diào)節(jié)AMPK/mTOR/ULK1信號(hào)通路，上調(diào)自噬相關(guān)蛋白AMPK、ULK1、mTOR的表達(dá)，以修復(fù)激素性股骨頭壞死。此外，葛根素通過上調(diào)微小RNA-30b-5p（miR-30b-5p）表達(dá)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，且作用呈劑量依賴性。Zhao Yuxuan等利用四面體骨架核酸搭載葛根素，提高了其水溶性和生物利用度，證實(shí)葛根素通過激活A(yù)kt/Bcl-2信號(hào)通路減弱大劑量塞米松誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡和成骨功能障礙。

綜上所述，葛根素通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路以激活自噬等機(jī)制在激素性股骨頭壞死治療中的作用日益凸顯，但葛根素干預(yù)的最佳劑量、療程以及葛根素是否還通過其他的信號(hào)通路調(diào)控自噬等問題仍需要進(jìn)一步探討。提示未來可進(jìn)一步優(yōu)化葛根素的干預(yù)劑量以提高其生物利用度，并深入探索其在其他骨壞死模型如激素性模型、酒精性模型等中的作用機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化途徑，為股骨頭壞死的治療提供更多可能性。

2.6植物雌激素樣作用

2.6.1抗乳腺癌

近年研究表明，葛根素通過多途徑對(duì)乳腺癌具有潛在治療作用，主要體現(xiàn)在抑制癌細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期及誘導(dǎo)凋亡等方面（圖11）。一方面，葛根素通過調(diào)控細(xì)胞周期抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。包啟年等發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過阻滯細(xì)胞周期S期向G2/M期轉(zhuǎn)換，減緩周期進(jìn)程，抑制細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)凋亡，抑制乳腺癌的發(fā)展。張清琴等進(jìn)一步證實(shí)，葛根素以濃度依賴性方式抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，其最大抑制效應(yīng)出現(xiàn)在濃度1 μmol/L，且與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)。葛根素還可通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，包括負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖及通過激活酪氨酸蛋白激酶（PTK）表達(dá)降低線粒體功能，抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲并誘導(dǎo)其凋亡。

綜上所述，葛根素可通過調(diào)控細(xì)胞周期和信號(hào)通路抑制乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，然而其具體作用機(jī)制、劑量-效應(yīng)關(guān)系及安全性仍需深入研究，特別是不同濃度下的生物學(xué)效應(yīng)及其對(duì)正常細(xì)胞的影響尚未明確。以上提示未來研究應(yīng)聚焦于葛根素的作用靶點(diǎn)、臨床轉(zhuǎn)化潛力及安全性評(píng)估，探索葛根素與其他抗癌藥物的協(xié)同作用，優(yōu)化其劑量和給藥方式，為乳腺癌治療提供新的理論依據(jù)和治療策略。

2.6.2促進(jìn)泌乳

葛根提取物在泌乳性能調(diào)控中的作用逐漸被驗(yàn)證，不同動(dòng)物模型的相關(guān)研究均有進(jìn)展（圖12）。研究表明，葛根提取物可顯著提升奶牛泌乳性能，添加12.5、125、250 mg/kg葛根提取物60 d后，荷斯坦奶牛的日產(chǎn)奶量、乳脂率和乳密度均顯著提高，提示其可通過改善代謝狀態(tài)優(yōu)化泌乳性能。在母豬身上，葛根異黃酮亦表現(xiàn)出顯著的促泌乳作用，添加0.25%葛根異黃酮21 d后，長白母豬泌乳相關(guān)激素分泌顯著增強(qiáng)，但其對(duì)母豬的血清生化指標(biāo)無顯著影響，具體機(jī)制尚待闡明。此外，葛根素對(duì)小鼠泌乳性能的影響呈現(xiàn)劑量依賴性，低劑量（18 mg/kg）可促進(jìn)泌乳，表現(xiàn)為血清催乳素（PRL）含量及乳腺組織催乳素受體（PRLR）蛋白表達(dá)增加，而高劑量（72 mg/kg）可能因PRL濃度過高抑制PRLR/Janus激酶2（JAK2）信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（STAT5）通路表達(dá)，導(dǎo)致促泌乳作用減弱。值得注意的是，盡管葛根素并未使哺乳期小鼠主要器官產(chǎn)生明顯病理學(xué)改變，但其對(duì)子代小鼠的長期影響仍需深入研究。

綜上所述，葛根素可通過優(yōu)化代謝狀態(tài)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等途徑促進(jìn)泌乳，其機(jī)制與劑量效應(yīng)呈現(xiàn)物種差異性。但其具體機(jī)制仍然尚未明確，這提示未來可進(jìn)一步闡明葛根素在不同動(dòng)物模型中的具體作用機(jī)制，嚴(yán)格遵循物種特異性劑量標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估其對(duì)子代動(dòng)物的遠(yuǎn)期影響，探討劑量-效應(yīng)關(guān)系及長期安全性，并不斷探索其在畜牧業(yè)中促進(jìn)泌乳的最佳添加劑量。

2.7調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群是定植于腸道的微生物群落，通過代謝產(chǎn)物協(xié)助宿主完成多種生理功能。正常情況下菌群處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，致病菌或外源性物質(zhì)可能打破這種平衡，引發(fā)腸道及全身性疾病。研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失衡不僅影響腸道穩(wěn)態(tài)，還與消化系統(tǒng)疾病、代謝綜合征、骨代謝異常等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

近年研究表明，葛根素通過調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)多系統(tǒng)疾病具有顯著干預(yù)作用，其機(jī)制涉及微生物群落重構(gòu)、代謝產(chǎn)物調(diào)控及炎癥通路抑制等多個(gè)層面（圖13）。在心血管疾病領(lǐng)域，葛根素一方面可靶向降低AS模型小鼠腸道普雷沃氏菌豐度，抑制三甲胺（TMA）合成，使血漿三甲胺N-氧化物（TMAO）水平顯著下降，有效抑制AS斑塊形成。另一方面，葛根素可通過修復(fù)腸黏膜屏障、提升Lactobacilli等有益菌豐度，調(diào)節(jié)腸道微生物群穩(wěn)態(tài)，顯著改善心肌纖維化。在代謝性疾病方面，王馨通過構(gòu)建2型糖尿病小鼠模型證實(shí)，葛根素可通過調(diào)控3-羥基鄰氨基苯甲酸3,4-雙加氧酶（Haao）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（Srebf1）等腸道基因的表達(dá)量，調(diào)節(jié)腸道菌群的物種組成與豐度，影響代謝物的含量，促進(jìn)糖脂代謝，使得小鼠胰島素敏感性提高，從而改善小鼠的2型糖尿病。針對(duì)骨代謝異常，Li Bo等通過構(gòu)建卵巢切除大鼠模型發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過改善腸道菌群紊亂，使其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）水平升高，同時(shí)修復(fù)腸黏膜完整性以改善骨微環(huán)境，達(dá)到抗骨質(zhì)疏松作用。此外，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，葛根素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制涉及“微生物-腸-腦軸”調(diào)控，其通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，抑制海馬、血清、結(jié)腸的炎癥反應(yīng)，下調(diào)TLR4/NF-κB通路表達(dá)，發(fā)揮其抗抑郁作用。除此之外，在消化系統(tǒng)疾病的治療中，葛根素可降低普雷沃氏菌等致病菌水平，促進(jìn)S24-7等抗炎菌增殖，提高腸道微生物多樣性，從而調(diào)節(jié)結(jié)腸炎小鼠微生物生態(tài)平衡，顯著緩解結(jié)腸炎癥狀。以上提示葛根素可通過調(diào)控腸道菌群發(fā)揮治療心血管疾病、代謝紊亂、骨代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)疾病等作用，為未來腸道菌群調(diào)節(jié)與多種疾病治療之間關(guān)系的進(jìn)一步研究提供了重要依據(jù)。

綜上，葛根素通過多靶點(diǎn)調(diào)控腸道菌群生態(tài)平衡，在治療多種疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特治療價(jià)值。該發(fā)現(xiàn)不僅為闡釋“腸-X軸”交互作用機(jī)制提供了新視角，更為開發(fā)基于菌群調(diào)控的廣譜治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。然而，葛根素的劑量和使用方式可能導(dǎo)致其調(diào)節(jié)腸道菌群的內(nèi)在機(jī)制存在差異，其安全性和有效性的評(píng)估仍待深入，并且，腸道菌群對(duì)于不同疾病究竟是有益菌還是有害菌依然存在爭議。因此，未來需結(jié)合宏基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，以進(jìn)一步揭示葛根素-腸道菌群相互作用的具體分子機(jī)制，并探索其在臨床轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用潛力。

3 在食品生產(chǎn)中的應(yīng)用

3.1淀粉類食品

淀粉是人體能量的主要來源之一，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織預(yù)言：粉葛將在21世紀(jì)成為人類第六大主食。近年來，葛根獨(dú)特的營養(yǎng)價(jià)值和功能性成分使其在食品加工中受到關(guān)注。

葛根在面條制作中的應(yīng)用有所增多。熊焰等指出，葛粉與面粉的比例以及六偏磷酸鈉的添加量對(duì)葛根面條的感官品質(zhì)具有顯著影響，當(dāng)葛粉與面粉的比例為3∶7時(shí)，添加原料粉質(zhì)量50%的含1%六偏磷酸鈉與5%氯化鈉的溶液和面并熟化20 min，可制備出質(zhì)感優(yōu)良的葛根面條。簡夢(mèng)嬌等進(jìn)一步指出，當(dāng)葛根全粉添加量為20%時(shí)，面條在彈性和咀嚼性上表現(xiàn)最佳，同時(shí)具有較好的葛根風(fēng)味，能夠滿足口感良好、營養(yǎng)豐富及品質(zhì)穩(wěn)定的要求。除面條以外，葛根在饅頭制作中的應(yīng)用也更加廣泛。莫茹茵指出，在饅頭的制作中加入14.3%葛根粉，可顯著提高饅頭中氨基酸、膳食纖維、異黃酮和鈣的含量，提升其營養(yǎng)價(jià)值。梁姣姣等通過添加正山小種紅茶粉和葛根粉研制出紅茶葛根粉饅頭，其中葛根粉的最適添加量為35 g，成品風(fēng)味獨(dú)特、營養(yǎng)全面，具有較高的市場潛力。此外，葛根在代餐食品中的應(yīng)用也取得了創(chuàng)新性進(jìn)展。符家忍以葛根粉為主要原料，搭配紅棗、脫脂奶粉及木糖醇等輔料，通過膨化、真空干燥及超微粉碎等現(xiàn)代加工技術(shù)研制出一款適宜年輕女性享用的新型功能性代餐產(chǎn)品，該產(chǎn)品不僅滿足了現(xiàn)代消費(fèi)者對(duì)健康食品的需求，還為葛根的高附加值利用提供了新思路。

綜上所述，葛根在面條、饅頭及代餐食品等淀粉類食品中的應(yīng)用日益廣泛，其獨(dú)特的營養(yǎng)價(jià)值和功能性成分為食品加工提供了廣闊的發(fā)展空間。然而當(dāng)前相關(guān)研究仍多停留在實(shí)驗(yàn)室階段，在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用尚顯不足。未來應(yīng)注重葛根素生物活性的深入研究，拓展其在食品保健領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，進(jìn)一步優(yōu)化加工工藝，開發(fā)更多滿足消費(fèi)者需求的健康食品。

3.2發(fā)酵類食品

發(fā)酵食品是人們利用有益微生物加工制造的一類食品，具有一定的營養(yǎng)價(jià)值和獨(dú)特的風(fēng)味。葛根作為一種功能性原料，不僅能夠提升食品的風(fēng)味，還能增強(qiáng)食品的保健功效。

目前，葛根素已在酸奶、醋和酒等發(fā)酵類食品的生產(chǎn)中發(fā)揮作用。賴盈盈等將葛根液與全脂奶粉與白砂糖混合加工后得到葛根酸奶，其組織細(xì)膩口感佳，且清除羥自由基和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基的能力高于自制原味酸奶，表明葛根酸奶不僅具有良好的感官品質(zhì)，還具有較強(qiáng)的抗氧化活性。以葛根為原料釀醋，能增強(qiáng)食醋的保健功效，趙紅年等利用葛根高粱復(fù)合釀造山西老陳醋，發(fā)現(xiàn)葛根占高粱質(zhì)量比為30%時(shí)，制得山西老陳醋中葛根素質(zhì)量濃度可達(dá)75.5 mg/dL，不僅豐富了陳醋的功能性成分，還顯著提升了其保健功效，為傳統(tǒng)食醋的升級(jí)提供了新思路。董琪等以野葛全粉和野葛淀粉為原料，通過濃醪發(fā)酵技術(shù)制備葛根酒，然而研究認(rèn)為，野葛中的纖維素成分在一定程度上會(huì)阻礙葛根酒乙醇濃度和總黃酮含量的提升，未來可對(duì)去除或轉(zhuǎn)化纖維素進(jìn)行進(jìn)一步研究，以提高其品質(zhì)和功能性成分含量。

綜上所述，葛根素為多種發(fā)酵類食品的生產(chǎn)注入新的活力，未來研究可進(jìn)一步優(yōu)化葛根在發(fā)酵食品中的加工工藝并進(jìn)行推廣，拓展葛根素在功能性食品中的應(yīng)用潛力以滿足消費(fèi)者對(duì)健康食品的需求。

結(jié) 論

葛根素是葛根中的主要有效成分，其資源豐富，毒性小，藥理作用廣泛，應(yīng)用前景廣闊。本文綜述了葛根素在提取方法、生產(chǎn)應(yīng)用以及其在保護(hù)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)血糖、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、保護(hù)骨系統(tǒng)、植物雌激素樣作用以及調(diào)節(jié)腸道菌群等方面的生物活性。鑒于當(dāng)前研究中的不足與挑戰(zhàn)，本文提出以下展望，旨在為葛根素的深入探索與高效利用提供可行性參考依據(jù)。1）開發(fā)新型遞藥系統(tǒng)：葛根素的口服生物利用度低、水溶性差等問題限制了其臨床應(yīng)用，盡管納米遞送系統(tǒng)或結(jié)構(gòu)修飾等策略已被提出，但高效、安全的制劑技術(shù)仍有待突破。未來應(yīng)開發(fā)新型遞藥系統(tǒng)以提高葛根素的生物利用度，且實(shí)現(xiàn)靶向遞送。2）明確分子作用機(jī)制：葛根素的具體分子作用機(jī)制尚未完全闡明，例如其對(duì)多條信號(hào)通路的調(diào)控存在靶點(diǎn)模糊性。未來應(yīng)持續(xù)推進(jìn)相關(guān)研究，深挖具體分子作用機(jī)制，并系統(tǒng)探索與其他藥物的協(xié)同或拮抗效應(yīng)，拓展其在復(fù)雜疾病如AD、腫瘤輔助治療中的應(yīng)用潛力。3）拓展食品應(yīng)用健康效益：葛根素已在細(xì)胞和動(dòng)物模型中顯示出潛在的健康益處，但作為食品成分的應(yīng)用研究相對(duì)較少。未來可深化腸道菌群-葛根素代謝物相互作用機(jī)制研究，為益生元等功能食品開發(fā)提供依據(jù)。4）加強(qiáng)食物配方協(xié)同效應(yīng)研發(fā)：現(xiàn)有研究表明，葛根素與其他食品成分聯(lián)合使用可能具有協(xié)同效應(yīng)，但具體機(jī)制尚不清楚。未來的研究應(yīng)聚焦于葛根素與其他食品成分的相互作用，闡明其在食品配方中的協(xié)同效應(yīng)及其對(duì)健康益處的增強(qiáng)機(jī)制，以期為開發(fā)新型功能性食品提供策略和思路，提升產(chǎn)品的健康價(jià)值。

綜上所述，葛根素的深入開發(fā)與應(yīng)用需克服制劑技術(shù)有待突破、機(jī)制研究匱乏、應(yīng)用領(lǐng)域狹窄等難題。未來應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)新型遞藥技術(shù)、深化分子作用機(jī)制、加強(qiáng)臨床轉(zhuǎn)化力度及探索聯(lián)合用藥策略，通過跨學(xué)科合作與技術(shù)創(chuàng)新，葛根素有望從傳統(tǒng)中藥活性成分向現(xiàn)代化精準(zhǔn)藥物轉(zhuǎn)化，為人類健康提供更優(yōu)解決方案。

作者簡介

通信作者：

劉延鑫 副教授

河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院

博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幙垢腥拘约膊∶庖呒皺C(jī)制研究，主持河南省中醫(yī)院管理局課題2 項(xiàng)，教育廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目2 項(xiàng)，獲河南省科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)1 項(xiàng)，鄭州市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)1 項(xiàng)，第一作者或通信作者發(fā)表SCI論文3 篇，中文核心期刊論文20余篇，副主編國家十三五規(guī)劃教材2 部，參編教材3 部，副主編著作3 部。

第一作者：

黃詩涵 碩士研究生

河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院

黃詩涵（2004- ），女，就讀于河南中醫(yī)藥大學(xué)，研究方向?yàn)樗幨惩串a(chǎn)品開發(fā)與應(yīng)用。

引文格式：

黃詩涵, 劉心語, 劉延鑫, 等. 葛根素的提取方法、生物活性及生產(chǎn)應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(17): 398-411.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250305-034.

HUANG Shihan, LIU Xinyu, LIU Yanxin, et al. Recent advances in extraction methods, biological activities and application in foods of puerarin[J]. Food Science, 2025, 46(17): 398-411. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250305-034.

實(shí)習(xí)編輯：申婧婧；責(zé)任編輯：張睿梅。點(diǎn)擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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