靶向PI3K/AKT通路的乳腺癌治療：從機制探索到臨床突破

前言：

在乳腺癌的發生、發展和耐藥過程中，PI3K/AKT通路發揮著核心作用。它深度參與了腫瘤細胞的生長、存活及代謝過程，與乳腺癌預后不良和治療耐藥性相關。目前針對該通路的靶向治療已成為乳腺癌研究的重點1。在此背景下，本篇文章旨在介紹PI3K/AKT通路的作用機制、臨床影響，以及當前PI3K/AKT通路抑制劑相關研究進展，探索針對該通路的新一代治療策略和方向。

PI3K/AKT通路分子作用機制與其他信號通路的交叉作用

PI3K/AKT通路是細胞內一條至關重要的信號通路，參與調控細胞增殖、生長、存活和代謝等重要過程1。當細胞表面受體（包括G蛋白偶聯受體GPCRs或受體酪氨酸激酶RTKs）激活PI3Ks家族酶后，它們會催化質膜上脂質PIP2轉化為PIP31。PIP3將AKT招募至質膜，并在PDK1和mTORC2的磷酸化調控下完全激活AKT，致使腫瘤細胞發展1。同時，完全激活后的AKT可解除TSC1/2復合物對mTORC1的抑制，進而觸發下游蛋白質合成并加速細胞周期進程1。在正常生理狀態下，抑癌因子PTEN通過將PIP3還原為PIP2，阻止AKT持續招募至質膜，確保細胞生長的穩態1。

然而，PI3K/AKT通路相關基因改變可致使通路失調，導致癌癥的發生發展。PIK3CA突變作為常見的癌癥驅動基因，可促使PI3K持續活化，使AKT處于長期激活狀態1。而AKT1激活突變則有利于AKT蛋白膜定位并與PIP3結合，AKT構象改變及磷酸化后，可作用于百十余種底物，驅動腫瘤發生發展2-3。同時，PTEN功能缺失引發的負反饋失效，則會持續將AKT招募至質膜，導致PI3K/AKT信號通路持續激活1。這種失控的信號傳導不僅誘導細胞無限增殖與抗凋亡，還能大幅促進腫瘤新生血管形成及遠端轉移1。

值得注意的是，PI3K/AKT通路并非孤立運作，而是與多個信號網絡緊密交織。例如，當PI3K/AKT通路被阻斷時，MAPK常產生代償性激活以維持腫瘤生存1。此外，在HR+乳腺癌中，PI3K/AKT通路能增強雌激素受體（ER）活性，驅動內分泌治療耐藥1。此外，該通路還與DNA修復、代謝途徑以及JAK/STAT和Wnt/β-catenin等通路協同作用，共同構成復雜的信號網絡1。

PI3K/AKT通路異常激活對乳腺癌的影響

PI3K/AKT信號通路的異常激活對乳腺癌患者的生存與預后具有深遠影響。研究表明，該通路的持續活化不僅會抑制細胞凋亡并刺激腫瘤生長，還會通過調節上皮-間質轉化（EMT）及結構修飾促進腫瘤的血管生成與轉移，增強癌細胞向鄰近組織及身體其他部位擴散的能力1。此外，PI3K/AKT通路的失調常導致腫瘤對內分泌治療或化療的敏感性降低，這進一步解釋了其與患者較差預后的密切關聯1。

大規模基因組學研究進一步證實了PI3K/AKT通路異常在中國HR+/HER2-乳腺癌患者中的普遍性，其中約33~45.2%的患者存在PIK3CA基因改變，約7.7%的患者存在AKT1改變4-5。在中國乳腺癌人群中約有8.4%的患者存在PTEN改變，而在部分研究中，HR+/HER2-乳腺癌亞型的PTEN改變比例甚至高達15.4%4-5。鑒于此，基于PIK3CA/AKT1/PTEN基因狀態的生物標志物驅動治療和個體化方案，對于優化患者預后及克服傳統療法耐藥性至關重要。

PI3K/AKT通路抑制劑相關研究進展

目前，針對PI3K/AKT通路關鍵節點的精準干預已成為乳腺癌治療領域的焦點。多種PI3K/AKT通路抑制劑能夠通過阻斷通路中的關鍵節點來阻止腫瘤進展，并在臨床研究中展現出良好療效。Alpelisib作為一種PI3Kα抑制劑，可通過抑制PI3Kα亞基活性干預PIK3CA驅動的腫瘤進展1。另一種PI3Kα抑制劑伊那利塞能在抑制PI3Kα亞基活性的同時降解突變型p110α蛋白6。INAVO120研究證實，PI3K抑制劑伊那利塞與哌柏西利、氟維司群三藥聯合一線治療輔助內分泌治療耐藥、PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌，較哌柏西利聯合氟維司群，可顯著改善患者的無進展生存期（PFS，15.0個月 vs. 7.3個月，HR=0.43）與總生存期（OS，34.0個月 vs. 27.0個月，HR=0.67），且安全性表現良好6-7。伊那利塞聯合哌柏西利、氟維司群治療組的3級及以上不良事件發生率為90.7%（對照組為84.7%），其中高血糖事件的所有級別發生率與3級及以上發生率分別為63.4%（對照組為13.5%）、6.8%（對照組為0%）7。

AKT處于PAM通路的關鍵中心節點，AKT抑制劑可阻斷PIK3CA/AKT1/PTEN任意基因改變導致的PI3K/AKT信號通路激活1。AKT抑制劑卡匹色替關鍵Ⅲ期研究CAPItello-291結果顯示，卡匹色替聯合氟維司群較氟維司群單藥治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療），PFS獲益顯著延長至7.3個月，氟維司群單藥組為3.1個月（HR=0.5，P＜0.001）8。且卡匹色替聯合氟維司群治療對PIK3CA/AKT1/PTEN通路中任一關鍵基因改變均有效，不同基因改變亞組的HR值相近9。同時，亞組分析結果顯示，無論是晚期一線、二線、二線CDK4/6抑制劑經治的PIK3CA/AKT1/PTEN改變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，卡匹色替聯合氟維司群均能為其帶來一致PFS獲益10。晚期一線治療人群中，卡匹色替聯合氟維司群治療組的中位PFS達14.3個月，長于氟維司群單藥治療組的3.7個月（HR=0.43）；晚期二線CDK4/6抑制劑經治人群中，卡匹色替聯合氟維司群治療組的中位PFS為7.0個月，氟維司群單藥組為2.6個月（HR=0.5）10。安全性方面，卡匹色替與氟維司群聯合治療耐受性良好，在各個亞組中的安全性特征與總體人群基本一致10。卡匹色替與氟維司群聯合治療組3級及以上不良事件發生率為41.7%（對照組為15.5%），高血糖事件的所有級別發生率與3級及以上發生率分別為16.3%（對照組為3.7%）、2.3%（對照組為0.3%）8。

mTOR抑制劑通過靶向mTORC1來阻止蛋白質合成和細胞生長，BOLERO-2研究顯示，mTOR抑制劑依維莫司與依西美坦聯合治療來曲唑或阿那曲唑治療后復發或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，與依西美坦單藥治療相比，患者的PFS顯著改善（7.8個月 vs. 3.2個月，HR=0.45）11。安全性方面，依維莫司聯合依西美坦治療耐受性良好，口炎、皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、食欲減退、體重減輕和咳嗽是最常見報告的不良事件11。值得注意的是，當前CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線標準治療，而BOLERO-2研究開展時間較早，其入組人群未包含CDK4/6抑制劑經治患者11。此外還有諸多PI3K/AKT通路抑制劑相關研究正在進行中。

圖1 不同PI3K/AKT通路抑制劑的作用機制1

PI3K/AKT通路抑制劑的耐藥機制與新一代治療策略

盡管PI3K/AKT通路抑制劑精準治療取得了多項突破性進展，但治療耐藥性（原發性和獲得性）的發生仍是導致治療失敗和腫瘤進展的主要障礙。相關研究發現，PI3K異構體切換、代償性旁路途徑激活、代謝重編程（如通過糖酵解、脂質代謝和自噬活性的增強，逃逸藥物誘導的細胞凋亡）、以及腫瘤微環境的重塑是導致PI3K/AKT通路抑制劑治療耐藥的關鍵因素1。

為克服PI3K/AKT通路抑制劑治療耐藥性，目前研究主要聚焦于聯合治療，例如將PI3K抑制劑與MAPK抑制劑、CDK4/6抑制劑或免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑聯用，以阻斷旁路激活或協同增強抗腫瘤效應1。此外，PI3K亞型或PI3K/mTOR雙靶點抑制劑，以及能直接降解通路關鍵蛋白的PROTAC等新型藥物與技術正處于研發階段1。同時，在治療策略日益個性化的背景下，通過基因檢測和液體活檢等技術篩選獲益人群、動態監測療效，有望進一步推動乳腺癌治療向更精準、高效的方向發展1。

總結

在乳腺癌發生發展中，PI3K/AKT通路異常激活與PIK3CA/AKT1/PTEN改變相關，可導致腫瘤進展與治療耐藥。目前，PI3K抑制劑、AKT抑制劑等靶向治療方案可為存在相關基因改變的患者帶來臨床獲益，此外還有更多新的治療模式或治療藥物、檢測手段正在持續探索中。精準治療策略的不斷發展，有望革新臨床實踐，并最終改善患者的生存和預后。

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審批編號：CN-180183

有效期至：2027-03-16

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撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Atai

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