閆敏教授：PHILA研究再登BMJ，夯實吡咯替尼聯(lián)合治療一線地位，引領(lǐng)HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移全程管理

2026年3月，PHILA研究再次發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ），這也是該研究繼2023年首次見刊BMJ后的再度發(fā)表，標(biāo)志著其在HER2陽性晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的持續(xù)影響力與學(xué)術(shù)價值。此次更新的長期隨訪數(shù)據(jù)進一步夯實了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽（PyroHT）在晚期一線治療中的地位，也為該“中國方案”在臨床實踐中的規(guī)范應(yīng)用提供了更為完整的循證支持。

值得注意的是，本次更新的研究結(jié)果提示，PyroHT一線治療HER2陽性晚期乳腺癌可延緩首次腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間1。此前，由河南省腫瘤醫(yī)院閆敏教授牽頭發(fā)起的PERMEATE研究、Post-PERMEATE研究亦證實了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的突破性療效。吡咯替尼在HER2陽性腦轉(zhuǎn)移全程管理中的價值受到了廣泛的關(guān)注。基于此，醫(yī)脈通誠邀閆敏教授接受專訪，解讀本次PHILA研究更新的長期隨訪數(shù)據(jù)，深入剖析吡咯替尼在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的治療進展，探討其在HER2陽性晚期乳腺癌治療中的核心價值，為優(yōu)化HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床實踐提供重要參考。

醫(yī)脈通

PHILA研究長期生存結(jié)果顯示，吡咯替尼聯(lián)合方案用于HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療，不僅為患者帶來了明確的生存獲益，還可有效延緩首次腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間。針對這一陽性結(jié)果，您如何評價吡咯替尼聯(lián)合方案的臨床價值與意義？同時，作為深耕于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域的專家，您如何看待該聯(lián)合方案在延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生方面的表現(xiàn)？

閆敏教授

作為一項隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，PHILA研究探索了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽，對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽晚期一線治療HER2陽性乳腺癌的療效與安全性1。主要研究終點研究者評估的無進展生存期（PFS），已于2023年首次發(fā)表在BMJ雜志上，其長期隨訪結(jié)果也于近期再次登上該期刊。基于此，以下我們將對其最新數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)解讀。

首先，在生存獲益方面，吡咯替尼聯(lián)合方案顯示出持久且顯著的PFS改善與總生存期（OS）獲益趨勢1。本次更新的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪45.5個月時，吡咯替尼組中研究者評估的PFS獲益持續(xù)存在，HR值為0.44，疾病進展風(fēng)險降低了56%1。吡咯替尼組5年的PFS率為29.2%，明顯優(yōu)于安慰劑組的4.3%1。值得一提的是，在既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療的患者中，吡咯替尼組的中位PFS長達62.8個月，而對照組僅為10.4個月1。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但吡咯替尼組1至5年期間的OS率均明顯優(yōu)于安慰劑組，兩組5年OS率分別為65.7%和58.5%（HR=0.74），死亡風(fēng)險降低了26%1。這些長期隨訪數(shù)據(jù)進一步確證了PyroHT方案的有效性。

圖1 既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療患者的PFS1

其次，吡咯替尼聯(lián)合治療方案延緩了首次腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間。最新數(shù)據(jù)顯示，吡咯替尼組與安慰劑組患者的首次腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間中位數(shù)分別為16.6個月和9.1個月，吡咯替尼的加入將首次腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間延緩了7.5個月1。

在安全性方面，吡咯替尼聯(lián)合方案展現(xiàn)出良好的可控性和耐受性。研究中，兩組患者的多西他賽中位用藥周期均為8個周期。多西他賽停藥后，所有不良事件的發(fā)生率均明顯下降。以研究中需特別關(guān)注的腹瀉事件為例，多西他賽停藥后，吡咯替尼組任何級別腹瀉的發(fā)生率從98.4%降至79.9%，其中3級腹瀉的發(fā)生率從46.2%顯著下降至16.1%1。在整個研究過程中，未報告4級或5級腹瀉事件，表明該不良事件在臨床實踐中是可控的。

基于該研究陽性結(jié)果，PyroHT方案已成為HER2陽性晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，并被納入國家醫(yī)保目錄，獲《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南》Ⅰ級推薦。此次長期隨訪數(shù)據(jù)的發(fā)表，為該方案的OS獲益提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。吡咯替尼聯(lián)合治療不僅能為總?cè)巳簬沓志玫纳娅@益，還能改善曲妥珠單抗經(jīng)治等相對難治人群的PFS，同時能有效延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在安全性方面，停用多西他賽后，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的維持治療方案顯示出良好的耐受性，整體安全可控。

醫(yī)脈通

吡咯替尼聯(lián)合治療方案不僅能有效延緩HER2陽性乳腺癌首次腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，在腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域也取得了關(guān)鍵進展。此前您領(lǐng)銜開展的PERMEATE研究，為臨床實踐提供了重要的循證依據(jù)，能否請您為我們回顧并解讀一下這項研究的關(guān)鍵結(jié)果？

閆敏教授

PERMEATE研究是一項針對HER2陽性乳腺癌伴活動性腦轉(zhuǎn)移患者的單臂雙隊列研究，隊列A入組了59例未接受過放療的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，隊列B入組了19例放療后腦部病灶再次進展的患者，雙方均接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療2-3。

結(jié)果顯示，隊列A的顱內(nèi)客觀緩解率高達74.6%，其中11.9%的患者達到了完全緩解，中位顱內(nèi)PFS為13.6個月，中位OS長達35.9個月，將近3年2-3。上述療效數(shù)據(jù)直接證實吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可有效控制腦轉(zhuǎn)移病灶，延緩HER2陽性活動性腦轉(zhuǎn)移疾病進展。此外，隊列A中14例患者在顱內(nèi)進展后接受局部放療，并繼續(xù)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療3。這部分患者的中位第二次無進展生存期（PFS2）達12.3個月，提示具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的方案治療中若出現(xiàn)顱內(nèi)病灶進展，聯(lián)合局部放療并繼續(xù)原方案，或可為患者帶來持續(xù)有效的疾病控制3。

圖2 PERMEATE研究隊列A的OS數(shù)據(jù)3

考慮到隊列B入組人群為腦轉(zhuǎn)移放療后再進展的患者，其療效受到多方面因素的影響，且該隊列入組患者數(shù)量未達預(yù)設(shè)要求，因此數(shù)據(jù)僅供參考。該隊列的顱內(nèi)客觀緩解率為42.1%，中位顱內(nèi)PFS為5.7個月，中位OS為30.6個月3。

綜上所述，這一研究結(jié)論告訴我們，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可以有效控制HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)及顱外病灶。對于新發(fā)癥狀可控，不急需局部治療的腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先應(yīng)用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可以延緩CNS損傷，在保持生活質(zhì)量的同時帶來長期生存。

醫(yī)脈通

與此同時，圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布的Post-PERMEATE研究，同樣是您與團隊在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱基礎(chǔ)上，探索放療介入時機的重要成果，為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療優(yōu)化提供了新證據(jù)。能否請您為我們分享一下這項研究的關(guān)鍵設(shè)計和主要成果？

閆敏教授

2025年SABCS大會上，Post-PERMEATE研究成果以壁報形式發(fā)布并引發(fā)關(guān)注。該研究為我國41個中心參與的多中心、回顧-前瞻雙向真實世界研究，納入287例HER2陽性乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，均接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療，按是否聯(lián)合放療及放療時機分為三組：隊列A（未放療，135例，活動性腦轉(zhuǎn)移88.9%）、隊列B（藥物治療3個月內(nèi)同期放療，122例，活動性腦轉(zhuǎn)移61.5%）、隊列C（放療結(jié)束3個月后啟動全身治療，因臨床少見樣本量少僅納入30例）4。截至2025年5月6日，隊列A與隊列B的中位隨訪時間分別為35.9個月和45.3個月4。數(shù)據(jù)顯示，隊列B的顱內(nèi)PFS顯著優(yōu)于隊列A，分別為20.7個月和15.5個月（P=0.007），但兩組的總體中位PFS（15.5 vs. 15.0個月）和中位OS（37.3 vs. 35.4個月）均未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異4。

圖3 Post-PERMEATE研究中兩組的顱內(nèi)PFS與總體PFS4

這一研究結(jié)果表明，在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的基礎(chǔ)上同步聯(lián)合放療，雖能顯著改善顱內(nèi)病灶，但顱內(nèi)PFS的延長并未轉(zhuǎn)化為總體PFS或OS獲益。因此，對于癥狀可控、不急需局部干預(yù)的HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先使用具有中樞活性的藥物治療、酌情延遲放療的策略是可行的臨床選擇。該研究為這類患者的個體化治療策略提供了新的循證依據(jù)。

醫(yī)脈通

目前，HER2陽性晚期乳腺癌治療存在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、大分子單抗等多種治療選擇，在該類疾病的治療排兵布陣中，您如何看待以吡咯替尼為代表的TKI類藥物的治療地位？

閆敏教授

在作用機制方面，以吡咯替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在HER2陽性晚期乳腺癌治療中具有不可替代的優(yōu)勢。作為一種口服的泛HER TKI，吡咯替尼可以穿透細胞膜，進入HER受體細胞內(nèi)，不可逆地與酪氨酸激酶結(jié)合，從而直接持久地抑制磷酸化以及下游信號的傳導(dǎo)。得益于小分子藥物特性，吡咯替尼更容易穿透血腦屏障，在CNS內(nèi)維持有效的藥物濃度，控制腦轉(zhuǎn)移病灶，以及潛在的腦部微轉(zhuǎn)移灶。同時，吡咯替尼可與曲妥珠單抗聯(lián)合，分別作用于細胞內(nèi)和細胞外的HER2信號通路，在協(xié)同增效的同時，通過ADCC效應(yīng)強效地抑制腫瘤細胞，有效地保障顱外療效和中樞的活性，對腦轉(zhuǎn)移患者或腦轉(zhuǎn)移高危人群具有重要的價值。這些作用機制優(yōu)勢在多項研究中得到了充分驗證。

HER2陽性乳腺癌患者是腦轉(zhuǎn)移高危人群，發(fā)生率約為25%-50%，且腦轉(zhuǎn)移患者通常預(yù)后較差，約有20%的乳腺癌患者因腦轉(zhuǎn)移而死亡5-6。既往臨床缺乏高效且具有CNS活性的藥物治療方案，腦轉(zhuǎn)移治療以手術(shù)、放療等局部治療為主，患者OS明顯低于無腦轉(zhuǎn)移人群7。PERMEATE研究打破了這一治療格局，為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移提供了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的全身治療方案，當(dāng)前該方案已被納入《CSCO乳腺癌診療指南》。Post-PERMEATE研究進一步證實優(yōu)先采用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療，與同期放療隊列的PFS和OS均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示對于無癥狀或局部癥狀可控的患者，暫緩腦部放療，可在不影響生存期的同時，避免過早接受局部治療所致的CNS不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。

除此之外，本次PHILA研究更新的隨訪數(shù)據(jù)證實，PyroHT一線治療晚期HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可延緩首次腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。該獲益可能與吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的協(xié)同作用機制，以及吡咯替尼對影像學(xué)隱匿的顱內(nèi)微病灶的治療作用相關(guān)，提示PyroHT一線治療方案具備明確中樞保護價值。

綜合來看，系列研究充分展現(xiàn)了不同吡咯替尼聯(lián)合方案對HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移兼具預(yù)防與治療作用，且安全性良好，可改善患者生存與生活質(zhì)量。這些成果將有力推動臨床醫(yī)生優(yōu)先選用具有CNS活性的治療方案，促使HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移管理進入主動預(yù)防、追求高質(zhì)量長期生存的全程管理新階段。

專家簡介

閆敏 教授

• 河南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科病區(qū)主任，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌專家委員會常務(wù)委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病研究中心專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育腫瘤學(xué)專家委員會委員

• 河南省腫瘤診療質(zhì)量控制中心乳腺癌專家委員會副主任委員

• 河南省腫瘤臨床學(xué)會乳腺癌專家委員會副主任委員

• 河南生命關(guān)懷協(xié)會乳腺專業(yè)委員會副主任委員

• 河南省醫(yī)院協(xié)會乳腺疾病管理與創(chuàng)新分會副主任委員

• 以第一作者或通訊作者在《Lancet Oncol》2022年、《Nature Communications》2023年、《EClinicalMedicine》2024年、《JAMA Oncol》2025年、《BMC Medicine》2026年發(fā)表文章各1篇。以共同第一作者在《Lancet Oncol》2021年、《BMJ》2023年、《J Clin Oncol》2024年、《STTT》2026年、《BMJ》2026年（已接收）發(fā)表文章各1篇

• 2023年獲河南省醫(yī)學(xué)科技一等獎和河南省教育廳二等獎；2024年獲河南省科技進步二等獎

參考資料：

1.Fei Ma, et al. British Medical Journal. 2026;392:e087259

2.Yan M, et al. Lancet Oncol. 2022;23(3):353–361.

3.Yan M, et al. EClinicalMedicine. 2024 Sep 20;76:102837.

4.Limin Niu,MM, et al. 2025 SABCS PS5-02-10.

5.Zimmer A.S., et al. Cancer Rep. 2022;5:e1274.

6.Zahid K.F., et al. Oman Med. J. 2019;34:412–419.

7.Matsuo, Satomi et al. Breast cancer research and treatment vol. 162,1 (2017): 169-179.

撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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